Dědičnost diabetu

Autor:
Prof. MUDr. František Saudek, DrSc.

Pracoviště: Klinika diabetologie, IKEM Praha

Vloženo: 21. 2. 2018


Na vzniku diabetu se významnou měrou podílejí genetické (dědičné) faktory. Diabetes 1. i 2. typu jsou tzv. polygenní onemocnění, což znamená, že pro jejich rozvoj je potřeba souhry nikoliv jednoho či několika genů, ale pravděpodobně celé řady genů a to ještě v souvislosti s působením zevních faktorů prostředí. Jenom některé a spíše vzácné formy diabetu (MODY a tzv. neonatální diabetes) jsou způsobeny poruchou jediných genů. Tyto poruchy přímo postihují beta-buňky pankreatu a dědičnost těchto typů je poměrně jednoduchá a předvídatelná.

Pro ilustraci si souhru více geneticky podmíněných a získaných faktorů na vzniku diabetu můžeme přirovnat třeba ke zjišťování příčiny, proč někomu jezdí automobil dobře a jinému sotva jede nebo se ani nenastartuje.

Motor musí být v dokonalém stavu: ventily seřízeny, svíčky funkční, olej kvalitní. Musí dobře fungovat převodovka, výfukový systém nesmí být zanesen, kola vyžadují správně nahuštění, pneumatiky musejí mít dobrý dezén. Porucha každé jednotlivosti se projeví zhoršeným výkonem, a nakonec, když se poruchy zkombinují se špatným palivem, neudržovanou silnicí či špatným jízdním stylem, může se motor porouchat a auto už nejede dál.

Diabetes 1. typu

Vědci prováděli genetická srovnání v rodinách, kde se diabetes vyskytnul u více příslušníků. Kromě toho porovnali genetickou výbavu pacientů s diabetem a bez diabetu ve velkých skupinách. U diabetu 1. typu zjistili, že riziko výrazně zvyšuje poměrně malá skupina genů, které kódují některé imunologické znaky na lidských bílých krvinkách (tzv. HLA antigeny). Některé jejich formy (alely) riziko diabetu zvyšují (zejména 2 z nich), jiné jej naopak mohou snižovat (rovněž zejména 2 z nich). HLA antigeny se dědí po rodičích a u potomka se mohou různě zkombinovat. Asi 90% pacientů s diabetem 1. typu jsou nositeli alespoň jedné ze dvou uvedených rizikových alel. U ostatních osob se tyto alely vyskytují mnohem vzácněji.

Přítomnost rizikových HLA antigenů ale ještě rozhodně neznamená, že se diabetes musí vyvinout. Jako důležité rizikové faktory bylo identifikováno více než 20 forem (alel) dalších genů, které se rovněž podílejí na onemocnění, ale menší měrou.   

Stejně jako porucha motoru automobilu ani diabetes 1. typu svojí příčinou není jednotné onemocnění a při jeho vzniku se mohou uplatnit různé kombinace faktorů. A ty, i když jsou v genetické formě přítomné, nemusejí ke vzniku diabetu vést. Ani v případě jednovaječných dvojčat, která mají genetickou výbavu téměř identickou, nemusí druhý sourozenec diabetes bezpodmínečně dostat, pokud se u prvního diabetes projeví.

Vyšetření uvedených HLA antigenů pro posouzení rizika vzniku diabetu 1. typu nemá velký význam v rodinách, kde se diabetes nevyskytuje.
Pokud se ale diabetes v rodině již vyskytnul u rodiče nebo sourozence, může toto vyšetření být pro odhad rizika užitečné. Výsledky rozsáhlé studie, provedené v 90. letech v USA, ukazuje tabulka (podle: Atkinson MA, Maclaren NK. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1994; 331:1428). Červeně jsou vyznačeny rizikové alely, modře alela „ochranná“. Člověk nese vždy od každého genu 2 alely, jednu po otci a jednu po matce.

HLA antigen (kombinace alel) V rodině není diabetes 1. typu Rodič, sourozenec či dítě mají diabetes 1. typu
DQB*0302/*0201 1 : 25 1 : 4
DQB*0302/*0302 1 : 60 1 : 10
DQB*0302/*0602 1 : 500 Neznámo
DQB*0302/jiná 1 : 60 1 : 10
DQB*0201/*0201 1 : 350 1 : 10
DQB*0201/*Jiná 1 : 400 1 : 20
Jiné alely 1 : 5000 1 : 40

Tato tabulka může mít orientační význam i pro českou populaci. U osob s vysokým rizikem je např. možné v pravidelných intervalech sledovat přítomnost autoprotilátek (anti-GAD, IA2 protilátek, protilátek proti inzulínu, anti-ZnT8 aj.). Jejich pozitivita, stoupající hladina a zejména přítomnost protilátek více než jednoho typu riziko vzniku diabetu dále zvyšuje. Toto sledování má ale v současné době význam zejména výzkumný. Pomáhá identifikovat osoby, které by byly vhodnými kandidáty pro účast ve výzkumných studiích zaměřených na prevenci rozvoje diabetu 1. typu nebo ochranu zbytkové sekrece inzulínu. Zdravotní přínos zatím nemají a pro včasné zjištění diabetu zpravidla stačí, pokud se u rizikového pacienta čas od času změří glykémie.

Riziko vzniku diabetu pro dítě diabetického rodiče můžeme zatím stanovit podle dosavadních statistických údajů. Pokud bychom znali přítomnost rizikových alel HLA antigenů u obou rodičů, mohli bychom statistickou pravděpodobnost částečně upřesnit.  Obecně můžeme zatím poskytnout následující informace, které jsou uvedeny v tabulce (podle:Tillil H., Köbberling J.: Age-corrected empirical genetic risk estimates for first-degree relatives of IDDM patients. Diabetes. 1987;36):93 a Steck A.K. et al.: Secondary attack rate of type 1 diabetes in Colorado families. Diabetes Care. 2005;28:296-300).

Diabetes mellitus 1. typu v rodině má: Riziko vzniku diabetu 1. typu
Nikdo 0,4 %
Matka 1 – 4 % (větší u starších matek)
Otec 3 – 8 %
Oba rodiče až 30 %
Sourozenec 3 – 6 %
Dvojvaječné dvojče 8 %
Jednovaječné dvojče 10 % do 10 let, 65 % do 60 let

Diabetes 2. typu

Zde je situace ještě složitější.  Genetické studie identifikovaly více než 40 genových variant, které zvyšují riziko diabetu, ale jejich vyšetření pomáhá předpovědět vývoj diabetu ještě hůře. Navíc, zevní prostředí a také rodinné zvyky, jako třeba nadměrné jídlo a nedostatek pohybu, se zde uplatňují větší měrou a jsou lépe prostudované. Dá se hovořit o dědičnosti sociální, což znamená, že návyky prarodičů a rodičů se ne-genetickou cestou přenášejí na děti. Za takové rizikové návyky lze považovat přejídání, nevhodné složení potravy, nedostatek pohybu, kouření, ale také vysedávání u počítače či herních konzolí. Pro budoucí rozvoj diabetu mohou mít stejný význam jako vlohy genetické.

Mezi nejlépe prostudované vlohy pro diabetes 2. typu patří malá citlivost tkání vůči působení inzulínu, tzv. inzulínová rezistence, ke které se často přidává malá funkční schopnost beta-buněk inzulín produkovat. Protože obě poruchy spolu souvisí a jsou podmíněny mnoha faktory. Je obtížné rozhodnout, co vzniká dříve a co je až důsledkem předchozí poruchy. Diabetes se projeví tehdy, jestliže beta-buňky již nejsou schopné překonávat malou účinnost inzulínu. Nakonec se mohou i vyčerpat a postupně zanikat.

Všechny tyto poruchy jsou ale složitě geneticky podmíněné a diabetes 2. typu rozhodně není jednotné onemocnění. U někoho převažuje inzulínová rezistence, u jiného malá funkce beta-buněk. Obezitu někdy provázejí známky chronického zánětu tukové tkáně. Tuková tkáň je pak zdrojem dalších faktorů, které snižují efekt inzulínu, podporují další hromadění tuku a přispívají ke vzniku aterosklerózy.  Podle statistických dat lze ale shrnout, že u příbuzných s diabetem 2. typu (sourozenců a dětí) je celoživotní riziko vzniku stejné poruchy 5 – 10x větší než u ostatních věkově a váhově srovnatelných osob. Téměř 40% pacientů s diabetem 2. typu mají mezi blízkými příbuznými alespoň jednu osobu s podobným onemocněním.

Životní prostředí, způsob života či další onemocnění a případně jejich léčba však mají pro rozvoj diabetu u geneticky rizikových osob zásadní význam.

Dobrým a dobře prozkoumaným příkladem je výskyt diabetu 2. typu u Indiánu kmene Pima, kteří původně byli přizpůsobeni náročnému životu v pouštním prostředí. Dnes, pokud tito Indiáni žijí v ekonomicky chudém Mexiku, mají prevalenci (výskyt v současné populaci) diabetu 2. typu 6,9%. Ti, co ale žijí v bohaté zemi, jako je  USA, jsou živi zejména ze státní podpory a většinou nepracují, mají prevalenci 38%, což je jedno z nejvyšších čísel na světě.