Biguanidy


Biguanidy (metformin a v ČR již neregistrovaný buformin a phenformin) zpomalují resorpci glukózy ze střeva, snižují glukoneogenezi v játrech a redukují chuť k jídlu. Snižují glykémii postprandiální i nalačno. Neváží se na plazmatické bílkoviny, nepodléhají biotransformaci v játrech a z organismu se vylučují prakticky úplně močí. Biguanidy neovlivňují sekreci inzulinu. Jejich podávání není spojeno s rizikem výskytu hypoglykémie. Nemají vliv tělesnou na hmotnost.

Metformin je v současné době perorálním antidiabetikem první volby, protože má relativně nejpříznivější bezpečnostní profil. Prokazatelně snižuje kardiovaskulární morbiditu i mortalitu a pravděpodobně i riziko nádorových onemocnění. Jeho podávání je indikováno u všech nemocných s diabetem 2. typu, u nichž nejsou přítomny kontraindikace. Léčba metforminem má být zahájena ihned po stanovení diagnózy současně s režimovými opatřeními bez ohledu na hmotnost pacienta. Pokud monoterapie metforminem podávaným v maximální tolerované dávce nevede k uspokojivé kompenzaci diabetu, je na místě přistoupit ke kombinované terapii. Metformin lze kombinovat s prakticky všemi perorálními antidiabetiky (gliptiny, glitazony, glifloziny, deriváty sulfonylurey, glinidy, inhibitory střevních α-glukosidáz), ale i s analogy GLP-1 či inzulinem. S řadou perorálních antidiabetik je metformin dostupný v tzv. fixních kombinacích. Fixní kombinace jsou určeny pro pacienty, kteří jsou stabilizováni podáváním metforminu a dalšího perorálního antidiabetika v již vytitrovaných dávkách - užívání monokomponentních přípravků se nahradí jedním kombinovaným obsahujícím odpovídající dávky příslušných PAD. Přímý přechod na fixní kombinaci je možný u pacientů neuspokojivě kompenzovaných monoterapií metforminem užívaným v maximální tolerované dávce. Dávka metforminu ve fixní kombinaci má v tomto případě odpovídat dosud užívané dávce, dávka druhé komponenty fixní kombinace by měla být co nejnižší. I při terapii fixními kombinacemi je obvykle možné upravovat dávku jednotlivých komponent v závislosti na účinnosti léčby, neboť je dostupná dostatečná škála těchto kombinací obsahujících různá množství jednotlivých komponent. Hlavní výhodou terapie fixními kombinacemi je zlepšení compliance pacienta.

Mezi typické nežádoucí účinky biguanidů patří projevy gastrointestinální intolerance, které se však v průběhu terapie obvykle spontánně upraví. Závažným nežádoucím účinkem je laktátová acidóza projevující se jako průjem, bolesti svalů, svalové křeče, únava, slabost, dyspnoe, hypotermie, hypotenze a bradykardie, s možnou progresí až do kómatu. V případě metforminu je výskyt laktátové acidózy velmi vzácný a činí 0,03 případu na 1000 pacientů a rok, zatímco u ostatních biguanidů 0,3 nebo i více případů na 1000 pacientů a rok. Nejčastější příčinou laktátové acidózy je nerespektování kontraindikací metforminu, z nichž nejdůležitější je chronická nedostatečnost funkce ledvin.

Terapii metforminem je třeba zahájit co nejnižší dávkou, kterou lze v případě potřeby v minimálně týdenních intervalech pozvolna zvyšovat. Cílem tohoto postupu je minimalizace gastrointestinálních nežádoucích účinků, k níž dále přispívá i dělení denní dávky do 2-3 dílčích dávek a jejich užívání současně s jídlem, nebo bezprostředně po něm.

metformini hydrochloridum

Charakteristika: PAD ze skupiny biguanidů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 50-60 % dávky; v organismu se nebiotransformuje a vylučuje se v nezměněné formě prakticky úplně močí tubulární sekrecí; po podání neretardovaných lékových forem dosahuje účinek maxima za 1-3 hodiny a přetrvává 12-24 hodin, po podání retardovaných lékových forem dosahuje účinek maxima za 7 hodin a přetrvává déle než 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky, s analogy GLP-1 či s inzulinem; podle doporučení České diabetologické společnosti i mezinárodních odborných společností lze metformin podávat těhotným a kojícím ženám s diabetem 2. typu či s gestačním diabetem a jeho podávání je indikováno také u nemocných s prediabetem a u žen s polycystickými ovarii s projevy metabolického syndromu.

Kontraindikace: přecitlivělost na biguanidy, laktátová acidóza (i v anamnéze) nebo stavy, které zvyšují riziko jejího vzniku (např. kardiorespirační nedostatečnost, akutní infarkt myokardu, pokročilá srdeční nedostatečnost, těžší porucha funkce ledvin (CLcr pod 60 ml/min před zahájením terapie), těžší porucha funkce jater, podání dětem mladším 10 let.

Nežádoucí účinky: nechutenství, nauzea, zvracení, bolesti břicha, flatulence a průjem se vyskytují často především na začátku terapie, v jejím průběhu je jejich výskyt méně častý, podobně jako po podávání retardovaných lékových forem; méně často kovová chuť v ústech, bolesti hlavy, anémie, po dlouhodobé terapii malabsorpce vitaminu B12 (velmi vzácně může vést k rozvoji perniciózní anémie); velmi vzácně laktátová acidóza, alergické kožní reakce; metformin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace, účinek i výskyt NÚ (laktátová acidóza) zvyšují ranitidin, furosemid, amilorid, fampridin, amifampridin, trimethoprim, co-trimoxazol, isavuconazol, dolutegravir a vandetanib; současné požívání alkoholu zvyšuje riziko vzniku laktátové acidózy; současná aplikace jodovaných rentgen-kontrastních látek zvyšuje riziko vzniku laktátové acidózy a může vést k akutnímu selhání funkce ledvin.

Dávkování: Neretardované lékové formy: dospělí: počáteční dávku 500 mg 2-3x denně, nebo 850 mg 1-2x denně lze v případě potřeby postupně zvyšovat na 2-3 g denně, maximální jednotlivá dávka je 1 g, maximální denní dávka 3 g; děti starší 10 let: počáteční dávku 500 mg 1x denně, nebo 850 mg 1x denně lze v případě potřeby zvýšit na 1-1,7 g denně, maximální denní dávka je 2 g; denní dávky se obvykle dělí do 2-3 dílčích dávek užívaných v průběhu hlavních jídel, nebo bezprostředně po nich. Retardované lékové formy: dospělí: počáteční dávku 500 mg 1x denně lze v případě potřeby postupně zvyšovat na maximální dávku 2 g 1x denně; užívá se v průběhu večeře.

Upozornění: Před zahájením terapie je nutné vyšetřit plazmatickou hladinu kreatininu a stanovit hodnotu glomerulární filtrace, v průběhu léčby je třeba tato vyšetření pravidelně opakovat (alespoň 1x ročně u pacientů s normální funkcí ledvin, resp. 2-4x ročně u pacientů s plazmatickou hladinou kreatininu blížící se ULN a u pacientů starších 65 let). Pokud v průběhu terapie klesne CLcr trvale pod 60 ml/min, je nutné dávku metforminu snížit (maximální denní dávka činí při CLcr 60-45 ml/min 2 g, při CLcr 45-30 ml/min 1 g). Při trvalém poklesu CLcr pod 30 ml/min je nezbytné terapii ukončit. Podávání metforminu je třeba přerušit 2 dny před RTG vyšetřením s použitím jodovaných rentgen-kontrastních látek, neboť jejich aplikace může přechodně zhoršit funkci ledvin, a zvýšit tak riziko rozvoje laktátové acidózy. V terapii lze pokračovat nejdříve za 2 dny po provedení RTG vyšetření, a to pouze v případě, že kontrolní vyšetření funkce ledvin neprokázalo její zhoršení. Pokud má pacient podstoupit plánovaný chirurgický výkon (v celkové nebo svodné anestezii), bylo až do nedávna tradičně doporučováno přerušit podávání metforminu v předstihu 2 dnů a terapii opětovně zahájit nejdříve za 48 hodin po výkonu za předpokladu, že funkční stav ledvin zůstal nezměněn. Tento přístup je v poslední době revidován. Na základě novějších dat se u pacientů s normální funkcí ledvin diskutuje možnost pokračovat v podávání metforminu i v perioperačním období za předpokladu, že budou schopni perorálního příjmu do 24 hodin po operaci. U kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. pioglitazonu (viz kapitolu 6.1.2.2), sitagliptinu, vildagliptinu, saxagliptinu, alogliptinu či linagliptinu (všechny viz kapitolu 6.1.2.3), dapagliflozinu, canagliflozinu či empagliflozinu (všechny viz kapitolu 6.1.2.5), resp. glibenclamidu (viz kapitolu 6.1.2.6).

Diareg por tbl flm (Medreg, CZ)
1 g v 1 tabletě

Glucophage por tbl flm (Merck, F)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Glucophage XR por tbl ret (Merck, F)
500 mg, 750 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Metfogamma por tbl flm (Wörwag, D)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Metformin Bluefish por tbl flm (Bluefish, S)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Metformin Mylan por tbl flm (Generics, GB)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Metformin Sandoz por tbl flm (Sandoz, CZ)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Metformin Teva por tbl flm (Teva, CZ)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Metformin-Teva XR por tbl ret (Teva, CZ)
500 mg v 1 tabletě

Metformin Vitabalans por tbl flm (Vitabalans, SF)
500 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Metformin Zentiva por tbl flm (Zentiva, SK)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Normaglyc por tbl flm (PharmaSwiss, CZ)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Siofor por tbl flm (Berlin-Chemie, D)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

Stadamet por tbl flm (Stada, D)
500 mg, 850 mg nebo 1 g v 1 tabletě

FIXNÍ KOMBINACE s pioglitazonem

Competact 15 mg/850 mg por tbl flm (Takeda, DK)

Složení: pioglitazoni hydrochloridum 16,53 mg (odpovídá 15 mg báze pioglitazonu), metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.

FIXNÍ KOMBINACE se sitagliptinem

Janumet 50 mg/850 mg por tbl flm (MSD, GB)

Složení: sitagliptini phosphas 64,25 mg (odpovídá 50 mg báze sitagliptinu), metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.

Janumet 50 mg/1000 mg por tbl flm (MSD, GB)

Složení: sitagliptini phosphas 64,25 mg (odpovídá 50 mg báze sitagliptinu), metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Janumet 50 mg/850 mg por tbl flm (MSD, GB).

FIXNÍ KOMBINACE s vildagliptinem

Eucreas 50 mg/850 mg por tbl flm (Novartis, GB)

Složení: vildagliptinum 50 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.

Eucreas 50 mg/1000 mg por tbl flm (Novartis, GB)

Složení:
vildagliptinum 50 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Eucreas 50 mg/850 mg por tbl flm (Novartis, GB).

Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/850 mg por tbl flm (Sandoz, CZ)

Složen
í: vildagliptinum 50 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování: dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.

Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/1000 mg por tbl flm (Sandoz, CZ)

Složení:
vildagliptinum 50 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování: viz Vildagliptin/Metformin Sandoz 50 mg/850 mg por tbl flm (Sandoz, CZ).

FIXNÍ KOMBINACE se saxagliptinem

Komboglyze 2,5 mg/850 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)

Složení: saxagliptini hydrochloridum 2,79 mg (odpovídá 2,5 mg báze saxagliptinu), metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.

Komboglyze 2,5 mg/1000 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)

Složení: saxagliptini hydrochloridum 2,79 mg (odpovídá 2,5 mg báze saxagliptinu), metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Komboglyze 2,5 mg/850 mg por tbl flm (AstraZeneca, S).

FIXNÍ KOMBINACE s alogliptinem

Vipdomet 12,5 mg/850 mg por tbl flm (Takeda, DK)

Složení: alogliptini benzoas 17 mg (odpovídá 12,5 mg báze alogliptinu), metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.

Vipdomet 12,5 mg/1000 mg por tbl flm (Takeda, DK)

Složení: alogliptini benzoas 17 mg (odpovídá 12,5 mg báze alogliptinu), metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Vipdomet 12,5 mg/850 mg por tbl flm (Takeda, DK).

FIXNÍ KOMBINACE s linagliptinem

Jentadueto 2,5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: linagliptinum 2,5 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 1x denně v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.

Jentadueto 2,5 mg/1000 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: linagliptinum 2,5 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Jentadueto 2,5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D).

FIXNÍ KOMBINACE s dapagliflozinem

Xigduo 5 mg/850 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)

Složení: dapagliflozinum 5 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.

Xigduo 5 mg/1000 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)

Složení: dapagliflozinum 5 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Xigduo 5 mg/850 mg por tbl flm (AstraZeneca, S).

FIXNÍ KOMBINACE s canagliflozinem

Vokanamet 50 mg/850 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B)

Složení: canagliflozinum 50 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.

Vokanamet 50 mg/1000 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B)

Složení: canagliflozinum 50 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Vokanamet 50 mg/850 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B).

Vokanamet 150 mg/850 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B)

Složení: canagliflozinum 150 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 2x denně (ráno a večer) v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.

Vokanamet 150 mg/1000 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B)

Složení: canagliflozinum 150 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Vokanamet 150 mg/850 mg por tbl flm (Janssen-Cilag, B).

FIXNÍ KOMBINACE s empagliflozinem

Synjardy 5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: empagliflozinum 5 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 2x denně v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.

Synjardy 5 mg/1000 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: empagliflozinum 5 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Synjardy 5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D).

Synjardy 12,5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: empagliflozinum 12,5 mg, metformini hydrochloridum 850 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 1 tabletu 2x denně v průběhu jídla, nebo bezprostředně po něm; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.

Synjardy 12,5 mg/1000 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: empagliflozinum 12,5 mg, metformini hydrochloridum 1 g v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Synjardy 12,5 mg/850 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D).

FIXNÍ KOMBINACE s glibenclamidem

Glibomet por tbl flm (Guidotti, I)

Složení: metformini hydrochloridum 400 mg, glibenclamidum 2,5 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
dospělí 2-5 tablet denně; denní dávka 2,5 mg glibenclamidu a 400 mg metforminu se užívá 1x denně ráno v průběhu snídaně, vyšší denní dávky se dělí do 2-3 dílčích dávek užívaných v průběhu hlavních jídel.

Zdroj:
Compendium
 (pův. 1.-4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2017 (v tisku)
autorka kapitoly 6.1 Léčiva používaná k terapii diabetu - Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.