Glitazony


Glitazony (deriváty thiazolidindionu, tj. pioglitazon a ve státech Evropské unie nedostupný rosiglitazon) selektivním agonistickým působením na PPARγ snižují inzulinovou rezistenci v řadě cílových tkání - v kosterním svalstvu zlepšují odsun glukózy, v játrech blokují glukoneogenezi, ovlivňují endokrinní aktivitu tukové tkáně a pravděpodobně sekundárně zlepšují sekreci inzulinu. Glitazony snižují zejména glykémii nalačno v průměru o 2-3 mmol/l a přiměřeně tomu i glykémii postprandiální. Pokles hodnoty glykosylovaného hemoglobinu je srovnatelný s léčbou metforminem či deriváty sulfonylurey a pohybuje se v rozmezí 5-15 mmol/mol. Vzhledem k mechanismu účinku není podávání glitazonů doprovázeno výraznějším rizikem výskytu hypoglykémie, při kombinaci s deriváty sulfonylurey či inzulinem však mohou jimi vyvolanou hypoglykémii zvýraznit.

Krom uvedeného výše glitazony redukují i důsledky inzulinové rezistence - snižují albuminurii, krevní tlak, markery zánětu a trombogenní pohotovost. Mírně, ale signifikantně zvyšují plazmatické hladiny HDL-cholesterolu a signifikantně snižují plazmatické hladiny triglyceridů. Rosiglitazon může mírně zvýšit plazmatické hladiny celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu, a právě tento jeho negativní vliv na lipidové spektrum byl důvodem pro pozastavení jeho registrace spolu s podezřením na vyšší kardiovaskulární riziko, které je však v současné době postupně přehodnocováno. Pioglitazon je tedy jediným glitazonem v klinické praxi, jehož kardiovaskulární bezpečnost byla doložena věrohodnými klinickými studiemi.

Běžným nežádoucím účinkem léčby pioglitazonem jsou hmotnostní přírůstky a retence tekutin. Výskyt závažných nežádoucích účinků není příliš častý. Klinicky významné je zvýšené riziko rozvoje srdeční nedostatečnosti, zejména pokud je pioglitazon kombinován s inzulinem, a fraktury dlouhých kostí. Relativní opatrnost v preskripci přes jeho jedinečné postavení v portfoliu antidiabetik byla způsobena delší dobu trvající nejistotou ve vztahu k riziku vzniku karcinomu močového měchýře. Podle prodlouženého sledování pacientů zařazených do studie PROactive a nedávno provedené, velmi rozsáhlé analýzy však léčba pioglitazonem není zatížena zvýšeným rizikem zmiňované malignity. Pioglitazon je však stále předmětem pečlivého postmarketingového sledování v Evropě (EMA) i USA (FDA).

Indikací pioglitazonu je diabetes mellitus 2. typu. Racionální je použít pioglitazon v dvojkombinaci s metforminem, nebo v trojkombinaci (zmíněná dvojkombinace se doplní buď gliptinem, analogem GLP-1, derivátem sulfonylurey, nebo inzulinem), případně i v monoterapii, a to zejména při intoleranci či kontraindikaci metforminu, nebo u pacientů s klinicky zřetelně manifestovanou inzulinovou rezistencí. Použití pioglitazonu je jednou z možností volby při zvážení poměru potenciálního přínosu terapie a rizika nežádoucích účinků.

Účinek pioglitazonu nastupuje pozvolna, klinicky významný efekt na snížení glykémie je patrný za 6-8 týdnů, maximální účinek se dostavuje až po 3-6 měsících. Stejně tak je pozvolné i doznívání účinku po ukončení terapie pioglitazonem. Podává se obvykle v jedné denní dávce, nezávisle na jídle.

pioglitazonum

Charakteristika: PAD ze skupiny glitazonů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; extenzivně se biotransformuje v játrech oxidázou CYP2C8 na tři účinné metabolity (jeden z nich je výrazně účinnější než mateřská látka a má velmi dlouhý biologický poločas) a další neúčinné metabolity, vylučuje se žlučí (55 % ve formě metabolitů a v nezměněné formě) i močí (45 % převážně ve formě metabolitů); účinek dosahuje maxima za 2-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin, případně i déle.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v monoterapii (při kontraindikaci či intoleranci metforminu), nebo v kombinaci s metforminem, gliptiny, analogy GLP-1, glifloziny (s výjimkou dapagliflozinu), deriváty sulfonylurey či s inzulinem.

Kontraindikace: přecitlivělost na pioglitazon, srdeční nedostatečnost, karcinom močového měchýře (i v anamnéze), hematurie neznámé etiologie, podání dialyzovaným pacientům, porucha funkce jater nebo zvýšení hodnot jaterních transamináz nad dvaapůlnásobek ULN před zahájením terapie, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj srdeční nedostatečnosti (předchozí infarkt myokardu, ICHS, vyšší věk) nebo pro vznik zlomenin.

Nežádoucí účinky: zvyšování tělesné hmotnosti, retence tekutin s otoky; méně často hypestezie, poruchy zraku, zvýšený výskyt zlomenin u žen (především po dlouhodobé terapii); vzácně hypoglykémie (obvykle asymptomatická), srdeční nedostatečnost (častější v kombinaci s inzulinem), zvýšení hodnot jaterních transamináz; velmi vzácně makulární edém.

Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují clopidogrel, spironolacton, teriflunomid, trimethoprim, co-trimoxazol, erlotinib, lapatinib, abirateron a deferasirox; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižuje rifampicin; současná terapie NSA zvyšuje riziko retence tekutin.

Dávkování: obvykle 15-30 mg 1x denně, v případě potřeby lze dávku postupně zvýšit až na 45 mg 1x denně; pokud není po 3-6 měsících dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi, léčba se ukončí; užívá se nezávisle na jídle.

Upozornění: Před zahájením terapie je nutné vyšetřit hodnoty jaterních transamináz a toto vyšetření v jejím průběhu pravidelně opakovat. Terapii je třeba přerušit, pokud se v jejím průběhu hodnoty jaterních transamináz opakovaně zvýší nad trojnásobek ULN, při výskytu ikteru, nebo při vzniku srdeční nedostatečnosti. U kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. alogliptinu (viz kapitolu 6.1.2.3), resp. glimepiridu (viz kapitolu 6.1.2.6).

Poznámka: v perorálních lékových formách je pioglitazon obsažen ve formě hydrochloridu; množství uvedená v popisech léčivých přípravků odpovídají množství báze pioglitazonu.

Actos por tbl nob (Takeda, DK)
15 mg, 30 mg nebo 45 mg v 1 tabletě

Pioglitazon Actavis por tbl nob (Actavis, IS)
15 mg, 30 mg nebo 45 mg v 1 tabletě

Pioglitazon Mylan por tbl nob (Generics, GB)
15 mg nebo 30 mg v 1 tabletě

Pioglitazone Accord por tbl nob (Accord, GB)
15 mg, 30 mg nebo 45 mg v 1 tabletě

Pioglitazone Teva por tbl nob (Teva, NL)
15 mg, 30 mg nebo 45 mg v 1 tabletě

FIXNÍ KOMBINACE s alogliptinem

Incresync 12,5 mg/30 mg por tbl flm (Takeda, DK)

Složení: alogliptini benzoas 17 mg (odpovídá 12,5 mg báze alogliptinu), pioglitazoni hydrochloridum 33,07 mg (odpovídá 30 mg báze pioglitazonu) v 1 tabletě.
Dávkování:
1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pro pacienty s CLcr 50-30 ml/min.

Incresync 12,5 mg/45 mg por tbl flm (Takeda, DK)

Složení: alogliptini benzoas 17 mg (odpovídá 12,5 mg báze alogliptinu), pioglitazoni hydrochloridum 49,6 mg (odpovídá 45 mg báze pioglitazonu) v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Incresync 12,5 mg/30 mg por tbl flm (Takeda, DK).

Incresync 25 mg/30 mg por tbl flm (Takeda, DK)

Složení: alogliptini benzoas 34 mg (odpovídá 25 mg báze alogliptinu), pioglitazoni hydrochloridum 33,07 mg (odpovídá 30 mg báze pioglitazonu) v 1 tabletě.
Dávkování:
1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pro pacienty s CLcr nad 50 ml/min.

Incresync 25 mg/45 mg por tbl flm (Takeda, DK)

Složení: alogliptini benzoas 34 mg (odpovídá 25 mg báze alogliptinu), pioglitazoni hydrochloridum 49,6 mg (odpovídá 45 mg báze pioglitazonu) v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Incresync 25 mg/30 mg por tbl flm (Takeda, DK).

FIXNÍ KOMBINACE s glimepiridem

Tandemact 30 mg/2 mg por tbl nob (Takeda, DK)

Složení: pioglitazoni hydrochloridum 33,07 mg (odpovídá 30 mg báze pioglitazonu), glimepiridum 2 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
1 tabletu 1x denně před snídaní, nebo v jejím průběhu.

Tandemact 30 mg/4 mg por tbl nob (Takeda, GB)

Složení: pioglitazoni hydrochloridum 33,07 mg (odpovídá 30 mg báze pioglitazonu), glimepiridum 4 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Tandemact 30 mg/2 mg por tbl nob (Takeda, DK).

Tandemact 45 mg/4 mg por tbl nob (Takeda, GB)

Složení: pioglitazoni hydrochloridum 49,6 mg (odpovídá 45 mg báze pioglitazonu), glimepiridum 4 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
viz Tandemact 30 mg/2 mg por tbl nob (Takeda, DK).

DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Competact por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)

Zdroj:
Compendium
 (pův. 1.-4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2017 (v tisku)
autorka kapitoly 6.1 Léčiva používaná k terapii diabetu - Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.