Inzuliny

Autor:
Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.

Pracoviště: Centrum diabetologie, IKEM Praha

Vloženo: 14. 8. 2017


Inzulin je specifický proteohormon, který hraje klíčovou roli v udržování homeostázy glukózy a který se uplatňuje také v metabolismu tuků a bílkovin. Je produkován B-buňkami Langerhansových ostrůvků pankreatu a uvolňuje se do portálního řečiště. Celková denní produkce inzulinu činí asi 20-40 jednotek. Polovinu z tohoto množství tvoří bazální sekrece, představující inzulin, který je vyplavován trvale, nezávisle na příjmu potravy. Bazální sekrece inzulinu blokuje nadměrnou tvorbu glukózy v játrech, a zajišťuje tak normální hodnoty glykémie nalačno. Druhá polovina celkové denní produkce inzulinu se uvolňuje při příjmu potravy (stimulovaná sekrece) a hraje roli v regulaci postprandiální glykémie.

Terapie inzulinem je indikována u všech nemocných s diabetem 1. typu, kteří jsou na jeho exogenním přívodu životně závislí. Inzulin je u nich aplikován v intenzifikovaných inzulinových režimech.

U nemocných s diabetem 2. typu či se specifickým typem diabetu se k léčbě inzulinem přistupuje obvykle v případech, kdy nelze dosáhnout dostatečné kompenzace diabetu kombinací jiných antidiabetik (tj. perorálních antidiabetik či analog GLP-1), jsou-li jiná antidiabetika kontraindikována, resp. na přechodnou dobu v situacích spojených s rizikem dekompenzace diabetu (např. při závažných infekcích, dlouhotrvajícím stresu, při rozsáhlých popáleninách, polytraumatech, chirurgickém zákroku, dehydrataci). V podstatě však lze k léčbě inzulinem u nemocného s diabetem 2. typu přistoupit kdykoli, otevřená zůstává pouze otázka, zda by se tak mělo stát časně po stanovení diagnózy. I v této situaci platí, že při absenci kontraindikace se léčba inzulinem vždy kombinuje s podáváním metforminu. U diabetiků 2. typu se preferují jednodušší (tzv. konvenční) schémata inzulinových režimů. Obvykle se začíná jednou dávkou bazálního inzulinu v kombinaci s metforminem a případně dalšími antidiabetiky. Léčbu bazálním inzulinem lze intenzifikovat buď postupným přidáváním dávek rychle či velmi rychle působícího inzulinu (nejprve k hlavnímu jídlu, nejčastěji obědu, později i k dalším jídlům), nebo přidáním analoga GLP-1 (podrobněji viz kapitolu 6.1.1.4).

Terapie inzulinem by měla být vždy spojena s dodržováním komplexních režimových opatření a s řádnou edukací nemocného.

Běžnou komplikací léčby inzulinem a jejím hlavním nežádoucím účinkem je hypoglykémie. Může k ní dojít při dietní chybě (příliš nízký obsah sacharidů nebo vynechání jinak pravidelně konzumovaného denního jídla), po neobvykle zvýšené tělesné námaze nebo po aplikaci nevhodně určené (tj. nadměrné) dávky inzulinu. Nejčastěji proběhne bez jakýchkoli klinických příznaků (asymptomatická hypoglykémie), nebo jako lehká hypoglykémie, kterou nemocný rozpozná a zvládne sám požitím malé dávky sacharidů. Těžká hypoglykémie se dostavuje méně často nebo vzácně. Je spojena s těžší poruchou vědomí až kómatem a definována jako hypoglykémie, při níž nemocný potřebuje pomoc druhé osoby. Riziko vzniku hypoglykémie se výrazně zvyšuje, pokud je nemocný současně léčen deriváty sulfonylurey nebo glinidy. Relativně vzácným nežádoucím účinkem spojeným s aplikací inzulinu jsou reakce v místě vpichu (podráždění, zarudnutí, bolest, svědění, kožní reakce). Vzácně se může vyskytnout též lipohypertrofie nebo lipoatrofie. S aplikací inzulinu je spojeno i zvyšování tělesné hmotnosti.

Přípravky inzulinu určené k léčebným účelům jsou neutrální vodné roztoky nebo suspenze inzulinu tvořícího směs monomerů, dimerů, tetramerů a hexamerů, které vznikají nekovalentní vazbou inzulinu se zinkem. Kromě látek, které ovlivňují délku účinku inzulinu, obsahují řadu konzervačních a stabilizačních přísad.

Průmyslová výroba inzulinu byla zahájena ve 20. letech minulého století a znamenala jeden ze zlomových okamžiků v oblasti medicíny. Původní zvířecí inzuliny vyráběné izolací z hovězích či vepřových pankreatů se v současné době v podmínkách ČR již nepoužívají. Byly zcela nahrazeny rekombinantně vyráběnými lidskými (humánními) inzuliny a jejich analogy.

Lidské (humánní) inzuliny se vyrábějí biotechnologicky pomocí přenosu rekombinantní DNA do buňky Escherichia coli či Saccharomyces cerevisiae.

Analoga inzulinu se také vyrábějí biotechnologicky pomocí přenosu rekombinantní DNA do buňky Escherichia coli nebo Saccharomyces cerevisiae. Od humánního inzulinu se liší přemístěním, náhradou nebo přidáním některých aminokyselin, z čehož vyplývají jejich odlišné vlastnosti. Záměnou aminokyselin v řetězci inzulinu (v případě lispro inzulinu je v poloze B28 prolin nahrazen lysinem a v poloze B29 lysin nahrazen prolinem, v případě aspart inzulinu je v poloze B28 prolin nahrazen kyselinou asparagovou, v případě glulisin inzulinu je v poloze B3 asparagin nahrazen lysinem a v poloze B29 lysin nahrazen kyselinou glutamovou) je dosaženo zlepšení nebo zvýraznění některých jeho vlastností, např. rychlejšího a pravidelnějšího vstřebávání, resp. zkrácení účinku u lispro inzulinu, aspart inzulinu či glulisin inzulinu ve srovnání s humánním rozpustným inzulinem. Prodloužení na C-konci B-řetězce o dva zbytky argininu a nahrazení asparaginu na C-konci A-řetězce glycinem v případě glargin inzulinu, nebo acylace lysinu v poloze B29 kyselinou myristovou a odstranění threoninu v poloze B30 v případě detemir inzulinu, resp. acylace lysinu a na něj navázané kyseliny glutamové kyselinou hexadekanovou a odstranění threoninu v poloze B30 v případě degludek inzulinu naopak vede k výraznému prodloužení účinku ve srovnání s humánním rozpustným inzulinem.

Podle rychlosti nástupu účinku, dosažení jeho vrcholu a délky trvání po podkožní aplikaci se inzuliny dělí na:

rychle či velmi rychle působící,
středně rychle působící,
dlouze působící.

Zvláštní skupinou jsou kombinace středně rychle působících inzulinů s inzuliny rychle či velmi rychle působícími, resp. kombinace dlouze působícího inzulinu s velmi rychle působícím. V dalším textu uváděné časové hodnoty, charakterizující jednotlivé skupiny inzulinů z hlediska rychlosti nástupu účinku, doby dosažení vrcholu účinku a délky jeho trvání, je nezbytné považovat za orientační vzhledem k intraindividuální a interindividuální variabilitě v resorpci inzulinu.

Resorpce inzulinu závisí na velikosti dávky, fyzikálně chemických vlastnostech konkrétního přípravku inzulinu, na místě vpichu a hustotě kapilární sítě. Inzulin se vstřebává rychleji po podkožní aplikaci do oblasti břicha než do oblasti stehna a rychleji při nitrosvalovém než při podkožním podání. Resorpci inzulinu urychlují všechny faktory vedoucí ke zvýšení prokrvení, jako je vzestup teploty, působení vazodilatancií, fyzická aktivita, masáž místa vpichu, slunění nebo sauna. Opačný vliv má vazokonstrikce, kouření, chlad a dehydratace.

Inzuliny mohou vést k tvorbě neutralizačních protilátek. Vznik alergické reakce či rezistence vůči účinku inzulinu na imunologickém podkladě je dnes velice vzácný.

V současné době v ČR registrované inzuliny jsou obsaženy

a) v lahvičkách po 10 ml (obvyklá koncentrace inzulinu 100 IU/ml, resp. 40 IU/ml, s výjimkou lahviček do implantovatelné pumpy, ve kterých je obsažen inzulin o koncentraci 400 IU/ml), resp. po 5 ml (koncentrace inzulinu 100 IU/ml),

b) v bombičkách - náplních (cartridge, penfilly, patrony) po 3 ml (koncentrace inzulinu 100 IU/ml) pro inzulinová pera, resp. po 1,6 ml či 3,15 ml (koncentrace inzulinu 100 IU/ml) pro externí pumpy,

c) v předplněných inzulinových perech po 3 ml (obvyklá koncentrace inzulinu 100 IU/ml, u lispro inzulinu a degludek inzulinu též 200 IU/ml), resp. po 1,5 ml (koncentrace glargin inzulinu 300 IU/ml).

Na trhu však nemusejí být všechny uvedené typy balení inzulinu dostupné.

Zdroj:
Compendium 
(pův. 1.- 4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2018 (v tisku)
kapitola 6.1.1 Inzuliny