Intranazální glukagon

V posledních letech došlo v diabetologii k velkému posunu, a to jak v oblasti terapie diabetu, tak v oblasti monitorování glykémií. Bohužel i přes možnost využívání FGM, CGM, inzulinových pump nebo např. bazálních inzulinů nové generace zůstává hypoglykémie stavem, kterému se nelze zcela vyhnout a který s sebou přináší významná rizika.

Hypoglykémie ohrožuje všechny diabetiky léčené inzulinem nebo inzulinovými sekretagogy (nejen pacienty s DM 1. typu) a může překvapit i pacienty s po většinu času stabilními glykémiemi. Největší nebezpečí představují závažné hypoglykémie spojené s poruchou vědomí, které pacienta bezprostředně ohrožují na životě. Zvládnutí této situace je velice náročné nejen pro samotného diabetika, ale i pro jeho okolí. U některých pacientů vede prožití tohoto stavu k až chorobnému strachu z další závažné hypoglykémie a umělému udržování glykémií na vysokých hodnotách.

Po mnoho let bylo jedinou možností bezprostřední pomoci pro pacienty v hypoglykémii s poruchou vědomí (nacházející se v domácím prostředí) podání glukagonu intramuskulárně rodinným příslušníkem či jiným asistujícím zachráncem. Glukagon ve formě roztoku je však nestabilní, a proto se vyrábí v podobě lyofilizovaného prášku. Před intramuskulární aplikací je nezbytné prášek rozpustit a až poté natáhnout do injekční stříkačky a aplikovat. To může být pro mnohé technicky náročné i za relativně klidných podmínek, nemluvě o situaci, kdy váš blízký (spolupracovník, nebo i náhodný kolemjdoucí)  leží v bezvědomí vedle vás.

V posledních měsících se po mnoha letech vývoje a testování na českém trhu objevila nová forma glukagonu určená k intranazální aplikaci. Je v podobě suchého prášku, jehož podání se významně neliší od dnes běžně užívaných nosních sprejů.

Během posledních 5 let se objevilo hned několik studií zaměřených na efektivitu, nežádoucí účinky a úspěšnost aplikace intranazálního glukagonu a na jeho srovnání s  intramuskulárně podávanou formou. U intranazálně aplikovaného glukagonu byla prokázána vysoká efektivita [2] srovnatelná s intramuskulárním podáním [1,4]. Dosažení cílových hodnot glykémie od okamžiku aplikace může být u intranazálního glukagonu o něco málo pomalejší [1], ale s ohledem na delší dobu potřebnou na přípravu roztoku pro intramuskulární aplikaci je tento rozdíl v reálné praxi nakonec zanedbatelný, případně se spíše kloní na stranu intranazálního glukagonu.

Srovnatelná efektivita intranazálně a intramuskulárně aplikovaného glukagonu byla potvrzena v klinických studiích, zahrnujících více než 200 dospělých a dětských diabetiků, provedených společností Eli Lilly v rámci schvalování přípravku Baqsimi. Jeho účinnost byla prokázána též ve studiích z reálné praxe, do nichž bylo zařazeno více než 150 pacientů [8].

K nežádoucím účinkům, které se vyskytují po aplikaci glukagonu, patří nauzea (ať již spojená se zvracením, nebo bez něj), jež je způsobena relaxací hladké svaloviny trávicího traktu. Může se dostavit i zvýšení krevního tlaku [1,4,5,8]. Jedná se o příznaky způsobené glukagonem jako takovým a jejich výskyt je u obou lékových forem popisován buď jako srovnatelný [1], nebo lehce nižší při intranazálním podání [4]. Dále je uváděn výskyt nepříjemných pocitů v oblasti nosu, hlavy a obličeje. Tyto nežádoucí účinky jsou dle očekávání u intranazální formy častější [1,2,4]. Je nutné si však uvědomit, že reální pacienti, pro které je tento přípravek určen, by měli mít těžkou hypoglykémii s poruchou vědomí.

Zajímavá jsou data srovnávající obě lékové formy glukagonu z pohledu technické stránky aplikace. V jedné ze studií [3] bylo zařazeno 16 zaškolených a 15 nezaškolených zachránců. Intranazální glukagon byl úspěšně aplikován 90 % jedinců z obou zmíněných skupin. Neúspěch 2 zachránců byl způsoben neúplným domáčknutím intranazálního spreje. Průměrný čas podání byl také velice dobrý - 0,27 min pro edukovanou skupinu a 0,44 min pro “laické” zachránce. Intramuskulární aplikace již tak dobře nedopadla. Ze zaškolené skupiny bylo schopno glukagon intramuskulárně podat pouze 8 jedinců (50 %) a z nich pouze 2 dokázali podat plnou dávku. Průměrný čas podání, pokud se zdařilo, byl 1,89 min. Z předem needukované skupiny nebyl nikdo schopen úspěšně aplikovat plnou dávku a pouze tři zachránci podali dávku alespoň částečnou, a to v průměrném čase 2,4 min. I v případě, že by se k záchraně diabetika v bezvědomí dostali jen zaškolení rodinní příslušníci nebo známí, měl by náš diabetik při použití intramuskulárního glukagonu pouze 13% šanci na plnohodnotnou záchranu v domácím prostředí. Naopak u intranazálního glukagonu zvládlo plnou správnou aplikaci 90 % jak zaškolených, tak i nezaškolených zachránců, a to ve velmi krátkém časovém úseku. Převahu úspěšnosti a snadnosti aplikace intranazálního glukagonu prokázala i japonská studie z roku 2018 [7]. I při použití v reálné praxi bylo intranazální podání popisováno jako snadné a méně “děsivé” [2].

Srovnání intranazálního a intramuskulárního glukagonu prokázalo odpovídající účinnost, při intranazální aplikaci o něco častější nežádoucí příznaky v oblasti hlavy, nosu a obličeje (které však u pacienta v bezvědomí nejsou dominujícím problémem) [1,2,4], a především jednodušší aplikaci intranazální lékové formy. Toto  zjednodušení aplikace vedlo k prokazatelně větší úspěšnosti podání při pokusu o akutní záchranu, ať již edukovaným, nebo “laickým” zachráncem [3,7]. Ani jednu z lékových forem glukagonu nemůžeme zatracovat, a tak nezbývá než diabetiky a jejich blízké plně poučit a nechat je vybrat, jakou cestou se chtějí vydat. Podstatou je nezapomínat na riziko těžké hypoglykémie s poruchou vědomí, a to u všech pacientů léčených inzulinem a inzulinovými sekretagogy.

Baqsimi:

Glukagon určený k intranazální aplikaci, jež je nyní dostupný na českém trhu, se nazývá Baqsimi [6]. Jeho výrobcem je společnost Eli Lilly. Je určen pro všechny pacienty s diabetes mellitus starší 4 let [4,6]. Obsahuje 3 mg glukagonu v podobě suchého prášku. Kromě vynětí z ochranného obalu u něj není nutná žádná příprava (na rozdíl od nutnosti rekonstituce intramuskulárně podávaného glukagonu). Je určen k okamžitému použití, které je velice jednoduché a neliší se od dnes běžně používaných sprejů do nosu. Během aplikace není nutná inhalace ani jiná forma kooperace pacienta se zachráncem. Bylo prokázáno, že kongesce nosní sliznice nemá vliv na farmakodynamiku tohoto přípravku, a proto může být bez obav využit i během rhinitis [5] . Skladování je možné při běžných teplotách do 30°C až po dobu 2 let od data výroby [6]. Z tohoto důvodu může pacient s diabetem běžně nosit Baqsimi při sobě např. v kabelce nebo jiné tašce, a mít ho tak neustále k dispozici pro případ výskytu závažné hypoglykémie s poruchou vědomí.

Citace:

1. Rickels, R. Michael, et al. Intranasal glucagon for treatment of insulin-induced hypoglycemia in adults with type 1 diabetes: a randomized crossover noninferiority study. Diabetes Care. 2016;39(2):264-270
2. Seaquist, R. Elizabeth, Dulude H, Zhang XM, et al. Prospective study evaluating the use of nasal glucagon for the treatment of moderate to severe hypoglycemia in adults with type 1 diabetes in a real-world setting. Diabetes Obes Metab. 2018;20(5):1316-1320.
3. Yale, Jean-Francois, et al. Faster use and fewer failures with needle-free nasal glucagon versus injectable glucagon in severe hypoglycemia rescue: a simulation study. Diabetes Technology & Ther. 2017;19(7):423-4324.
4. Sherr, L. Jennifer, et al. Glucagon Nasal Powder: A Promising Alternative to Intramuscular Glucagon in Youth With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2016;39(4):555-62
5. Cristina, B. Guzman, et al. Effects of common cold and concomitant administration of nasal decongestant on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nasal glucagon in otherwise healthy participants: a randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2018;20:646-653.
6. Eli Lilly. Baqsimi [online].Lilly USA: Ⓒ2020 [cit. 25.6.2020]. Dostupné z: https://www.baqsimi.com/
7. Aranishi, Toshihiko, et al. Usability of Nasal Glucagon Device: Partially Randomized Caregiver and Third-Party User Experience Trial with Simulated Administration at a Japanese Site. Diabetes Ther. 2020; 11:197–211.
8. SPC - Souhrn údajů o přípravku Baqsimi [online]. SÚKL: Ⓒ2010 [cit. 30.6.2020]. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/baqsimi-epar-product-information_cs.pdf