Gliptiny

Hypoglykemizující účinek gliptinů je zprostředkován endogenním glucagon-like peptidem-1 (GLP-1). GLP-1 je fyziologicky nejvýznamnější inkretin, tj. hormon produkovaný endokrinními buňkami gastrointestinálního ústrojí po příjmu potravy. V závislosti na výši glykémie stimuluje sekreci inzulinu, potlačuje sekreci glukagonu a má řadu dalších potenciálně antidiabetogenních účinků. Má však velmi krátký biologický poločas (několik minut) a je rychle inaktivován dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4). Gliptiny působí jako inhibitory DPP-4, čímž zvyšují plazmatickou hladinu endogenního GLP-1 a prodlužují jeho účinek.

Po podání gliptinů (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin) se tedy v závislosti na příjmu potravy a aktuální glykémii zvyšuje sekrece inzulinu a snižuje sekrece glukagonu.

Gliptiny snižují glykémii postprandiální i nalačno, redukují hodnotu glykosylovaného hemoglobinu asi o 5 mmol/mol, nevedou k hypoglykémii (riziko je shodné s placebem a zvyšuje se pouze při kombinaci s deriváty sulfonylurey či inzulinem), neovlivňují tělesnou hmotnost a mohou vést k mírnému zlepšení postprandiálních hladin lipidů a k poklesu systolického krevního tlaku (cca o 3-4 mmHg).

Předmětem diskusí je bezpečnost jejich dlouhodobého podávání z hlediska celkové mortality, kardiovaskulárního rizika, rizika srdeční nedostatečnosti a rizika nádorových onemocnění. V dosud publikovaných intervenčních studiích byla jednoznačně doložena kardiovaskulární bezpečnost (včetně srdeční nedostatečnosti) sitagliptinu (studie TECOS). Podávání saxagliptinu ve studii SAVOR-TIMI 53 významně zvýšilo počet hospitalizací z důvodu srdeční nedostatečnosti. Obdobný trend byl zaznamenán i při léčbě alogliptinem (studie EXAMINE), byť rozdíly mezi léčenou skupinou a skupinou užívající placebo nebyly statisticky významné.

Indikací gliptinů je diabetes mellitus 2. typu. Přidávají se obvykle jako léky druhé volby do dvojkombinace nejčastěji s metforminem, ale mohou být kombinovány i s ostatními antidiabetiky s odlišným mechanismem účinku (glitazony, glifloziny, deriváty sulfonylurey, inzulinem). Analoga GLP-1 jsou prakticky jedinými antidiabetiky, která nejsou do kombinací s gliptiny vhodná. Naopak vzhledem k účinku na postprandiální hyperglykémii je výhodné kombinovat gliptin s bazálním inzulinem a metforminem. Gliptiny lze použít i v monoterapii, obvykle při kontraindikaci metforminu.

sitagliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 87 % dávky; jen minimálně se biotransformuje v játrech, vylučuje se prakticky úplně močí v nezměněné formě; účinek dosahuje maxima za 1-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na sitagliptin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u těžké poruchy funkce jater nebo těžší poruchy funkce ledvin.

Nežádoucí účinky: vzácně zácpa, závratě, reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; sitagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Dávkování: 100 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CL_cr 50-30 ml/min na 50 mg 1x denně, při CL_cr pod 30 ml/min na 25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Poznámka: v perorálních lékových formách je sitagliptin obsažen ve formě fosfatu; množství uvedená v popisech léčivých přípravků odpovídají množství báze sitagliptinu.

• Januvia por tbl flm (MSD, GB)
25 mg, 50 mg nebo 100 mg v 1 tabletě

• Sitagliptin Teva por tbl flm (Teva, CZ)
100 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

• Janumet por tbl flm (MSD, GB)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

vildagliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 85 % dávky; z větší části se biotransformuje v játrech a ledvinách na neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (62 % ve formě metabolitů, 23 % v nezměněné formě), částečně též žlučí (15 % ve formě metabolitů); účinek dosahuje maxima za 1,7-2,5 hodiny po podání a přetrvává 16-24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na vildagliptin, těžší porucha funkce jater, zvýšení hodnot jaterních transamináz nad trojnásobek ULN, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u těžší poruchy funkce ledvin.

Nežádoucí účinky: méně často závratě; vzácně zácpa, bolesti hlavy, periferní otoky, zvýšení hodnot jaterních transamináz, reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; vildagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Dávkování: 50 mg 2x denně; při těžší poruše funkce ledvin (CL_cr pod 50 ml/min), nebo při kombinaci s derivátem sulfonylurey je třeba dávku snížit na 50 mg 1x denně ráno; užívá se nezávisle na jídle.

Upozornění: Před zahájením terapie je třeba vyšetřit hodnoty jaterních transamináz a toto vyšetření v průběhu terapie pravidelně opakovat. Při vzestupu hodnot jaterních transamináz nad trojnásobek ULN, při výskytu hepatitidy či jiných projevů poškození jater je nutné terapii ukončit.

• Agnis por tbl nob (Belupo, CH)
50 mg v 1 tabletě

• Dalmevin por tbl nob (Medochemie, CY)
50 mg v 1 tabletě

• Galvus por tbl nob (Novartis, GB)
50 mg v 1 tabletě

• Vildagliptin Sandoz por tbl nob (Sandoz, CZ)
50 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

• Eucreas por tbl flm (Novartis, GB)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

• Vildagliptin/Metformin Sandoz por tbl flm (Sandoz, CZ)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

saxagliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; z větší části se biotransformuje v játrech oxidázou CYP3A4 na jeden účinný metabolit a další neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (36-40 % ve formě metabolitů, 25 % v nezměněné formě), částečně též žlučí; účinek dosahuje maxima za 2-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na saxagliptin, těžká porucha funkce jater, podání hemodialyzovaným pacientům, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u srdeční nedostatečnosti, u těžší poruchy funkce jater nebo ledvin.

Nežádoucí účinky: méně často nauzea, bolesti hlavy, závratě; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; saxagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují silné inhibitory CYP3A4; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, rifampicin a dexamethason.

Dávkování: 5 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin (CL_cr pod 50 ml/min) je třeba dávku snížit na 2,5 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Upozornění: Fytofarmaka obsahující třezalku tečkovanou nebo její extrakt snižují účinek saxagliptinu. U kombinovaného přípravku je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v něm obsažené, tj. dapagliflozinu (viz kapitolu 6.1.2.5).

Poznámka: v perorálních lékových formách je saxagliptin obsažen ve formě hydrochloridu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství báze saxagliptinu.

• Onglyza por tbl flm (AstraZeneca, S)
2,5 mg nebo 5 mg v 1 tabletě

FIXNÍ KOMBINACE s dapagliflozinem

• Qtern 5 mg/10 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)

Složení: saxagliptini hydrochloridum 5,58 mg (odpovídá 5 mg báze saxagliptinu), dapagliflozinum 10 mg v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CL_cr nad 60 ml/min.

DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

• Komboglyze por tbl flm (AstraZeneca, S)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

alogliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; z menší části se biotransformuje v játrech, vylučuje se převážně v nezměněné formě z větší části močí, z malé části též žlučí; účinek dosahuje maxima za 1-2 hodiny po podání a přetrvává déle než 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem.

Kontraindikace: přecitlivělost na alogliptin, těžká porucha funkce jater (Childovo-Pughovo skóre nad 9), podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u srdeční nedostatečnosti, u těžší poruchy funkce jater nebo ledvin.

Nežádoucí účinky: méně často bolesti břicha, gastroezofageální reflux, bolesti hlavy; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; alogliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Dávkování: 25 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CL_cr 50-30 ml/min na 12,5 mg 1x denně, při CL_cr pod 30 ml/min na 6,25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Poznámka: v perorálních lékových formách je alogliptin obsažen ve formě benzoatu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství báze alogliptinu.

• Vipidia por tbl flm (Takeda, DK)
6,25 mg, 12,5 mg nebo 25 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

• Incresync por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu 6.1.2.2 (pioglitazonum)

• Vipdomet por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

linagliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 30 % dávky; jen minimálně se biotransformuje v játrech, vylučuje se prakticky úplně žlučí převážně v nezměněné formě, a proto jej lze podávat nemocným s poruchou funkce ledvin (včetně dialyzovaných) bez potřeby redukovat dávku; účinek dosahuje maxima za 1,5 hodiny po podání a přetrvává déle než 24 hodin (jeho biologický poločas je 100 hodin).

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na linagliptin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace.

Nežádoucí účinky: méně často bolesti hlavy; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; linagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek snižuje rifampicin.

Dávkování: 5 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Upozornění: u kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. empagliflozinu (viz kapitolu 6.1.2.5).

• Trajenta por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
5 mg v 1 tabletě

FIXNÍ KOMBINACE s empagliflozinem

• Glyxambi 10 mg/5 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: empagliflozinum 10 mg, linagliptinum 5 mg v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CL_cr nad 45 ml/min.

• Glyxambi 25 mg/5 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: empagliflozinum 25 mg, linagliptinum 5 mg v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CL_cr nad 60 ml/min.

DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

• Jentadueto por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

viz kapitolu metformini hydrochloridum

Zdroj:
Compendium (pův. 1.-4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2018 (v tisku)
autorka kapitoly 6.1 Léčiva používaná k terapii diabetu - Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.