Gliptiny


Hypoglykemizující účinek gliptinů je zprostředkován endogenním glucagon-like peptidem-1 (GLP-1). GLP-1 je fyziologicky nejvýznamnější inkretin, tj. hormon produkovaný endokrinními buňkami gastrointestinálního ústrojí po příjmu potravy. V závislosti na výši glykémie stimuluje sekreci inzulinu, potlačuje sekreci glukagonu a má řadu dalších potenciálně antidiabetogenních účinků. Má však velmi krátký biologický poločas (několik minut) a je rychle inaktivován dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4). Gliptiny působí jako inhibitory DPP-4, čímž zvyšují plazmatickou hladinu endogenního GLP-1 a prodlužují jeho účinek.

Po podání gliptinů (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin) se tedy v závislosti na příjmu potravy a aktuální glykémii zvyšuje sekrece inzulinu a snižuje sekrece glukagonu.

Gliptiny snižují glykémii postprandiální i nalačno, redukují hodnotu glykosylovaného hemoglobinu asi o 5 mmol/mol, nevedou k hypoglykémii (riziko je shodné s placebem a zvyšuje se pouze při kombinaci s deriváty sulfonylurey či inzulinem), neovlivňují tělesnou hmotnost a mohou vést k mírnému zlepšení postprandiálních hladin lipidů a k poklesu systolického krevního tlaku (cca o 3-4 mmHg).

Předmětem diskusí je bezpečnost jejich dlouhodobého podávání z hlediska celkové mortality, kardiovaskulárního rizika, rizika srdeční nedostatečnosti a rizika nádorových onemocnění. V dosud publikovaných intervenčních studiích byla jednoznačně doložena kardiovaskulární bezpečnost (včetně srdeční nedostatečnosti) sitagliptinu (studie TECOS). Podávání saxagliptinu ve studii SAVOR-TIMI 53 významně zvýšilo počet hospitalizací z důvodu srdeční nedostatečnosti. Obdobný trend byl zaznamenán i při léčbě alogliptinem (studie EXAMINE), byť rozdíly mezi léčenou skupinou a skupinou užívající placebo nebyly statisticky významné.

Indikací gliptinů je diabetes mellitus 2. typu. Přidávají se obvykle jako léky druhé volby do dvojkombinace nejčastěji s metforminem, ale mohou být kombinovány i s ostatními antidiabetiky s odlišným mechanismem účinku (glitazony, glifloziny, deriváty sulfonylurey, inzulinem). Analoga GLP-1 jsou prakticky jedinými antidiabetiky, která nejsou do kombinací s gliptiny vhodná. Naopak vzhledem k účinku na postprandiální hyperglykémii je výhodné kombinovat gliptin s bazálním inzulinem a metforminem. Gliptiny lze použít i v monoterapii, obvykle při kontraindikaci metforminu.

sitagliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 87 % dávky; jen minimálně se biotransformuje v játrech, vylučuje se prakticky úplně močí v nezměněné formě; účinek dosahuje maxima za 1-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.

Indikace:
diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace:
přecitlivělost na sitagliptin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u těžké poruchy funkce jater nebo těžší poruchy funkce ledvin.

Nežádoucí účinky:
vzácně zácpa, závratě, reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; sitagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Dávkování:
100 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CLcr 50-30 ml/min na 50 mg 1x denně, při CLcr pod 30 ml/min na 25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Poznámka:
v perorálních lékových formách je sitagliptin obsažen ve formě fosfatu; množství uvedená v popisech léčivých přípravků odpovídají množství báze sitagliptinu.

Januvia por tbl flm (MSD, GB)
25 mg, 50 mg nebo 100 mg v 1 tabletě

Sitagliptin Teva por tbl flm (Teva, CZ)
100 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Janumet por tbl flm (MSD, GB)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

vildagliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 85 % dávky; z větší části se biotransformuje v játrech a ledvinách na neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (62 % ve formě metabolitů, 23 % v nezměněné formě), částečně též žlučí (15 % ve formě metabolitů); účinek dosahuje maxima za 1,7-2,5 hodiny po podání a přetrvává 16-24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na vildagliptin, těžší porucha funkce jater, zvýšení hodnot jaterních transamináz nad trojnásobek ULN, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u těžší poruchy funkce ledvin.

Nežádoucí účinky: méně často závratě; vzácně zácpa, bolesti hlavy, periferní otoky, zvýšení hodnot jaterních transamináz, reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; vildagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Dávkování: 50 mg 2x denně; při těžší poruše funkce ledvin (CLcr pod 50 ml/min), nebo při kombinaci s derivátem sulfonylurey je třeba dávku snížit na 50 mg 1x denně ráno; užívá se nezávisle na jídle.

Upozornění: Před zahájením terapie je třeba vyšetřit hodnoty jaterních transamináz a toto vyšetření v průběhu terapie pravidelně opakovat. Při vzestupu hodnot jaterních transamináz nad trojnásobek ULN, při výskytu hepatitidy či jiných projevů poškození jater je nutné terapii ukončit.

Agnis por tbl nob (Belupo, CH)
50 mg v 1 tabletě

Dalmevin por tbl nob (Medochemie, CY)
50 mg v 1 tabletě

Galvus por tbl nob (Novartis, GB)
50 mg v 1 tabletě

Vildagliptin Sandoz por tbl nob (Sandoz, CZ)
50 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

Eucreas por tbl flm (Novartis, GB)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

Vildagliptin/Metformin Sandoz por tbl flm (Sandoz, CZ)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

saxagliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; z větší části se biotransformuje v játrech oxidázou CYP3A4 na jeden účinný metabolit a další neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (36-40 % ve formě metabolitů, 25 % v nezměněné formě), částečně též žlučí; účinek dosahuje maxima za 2-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na saxagliptin, těžká porucha funkce jater, podání hemodialyzovaným pacientům, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u srdeční nedostatečnosti, u těžší poruchy funkce jater nebo ledvin.

Nežádoucí účinky: méně často nauzea, bolesti hlavy, závratě; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; saxagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují silné inhibitory CYP3A4; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, rifampicin a dexamethason.

Dávkování: 5 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin (CLcr pod 50 ml/min) je třeba dávku snížit na 2,5 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Upozornění: Fytofarmaka obsahující třezalku tečkovanou nebo její extrakt snižují účinek saxagliptinu. U kombinovaného přípravku je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v něm obsažené, tj. dapagliflozinu (viz kapitolu 6.1.2.5).

Poznámka: v perorálních lékových formách je saxagliptin obsažen ve formě hydrochloridu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství báze saxagliptinu.

Onglyza por tbl flm (AstraZeneca, S)
2,5 mg nebo 5 mg v 1 tabletě

FIXNÍ KOMBINACE s dapagliflozinem

Qtern 5 mg/10 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)

Složení: saxagliptini hydrochloridum 5,58 mg (odpovídá 5 mg báze saxagliptinu), dapagliflozinum 10 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.

DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Komboglyze por tbl flm (AstraZeneca, S)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

alogliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; z menší části se biotransformuje v játrech, vylučuje se převážně v nezměněné formě z větší části močí, z malé části též žlučí; účinek dosahuje maxima za 1-2 hodiny po podání a přetrvává déle než 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem.

Kontraindikace: přecitlivělost na alogliptin, těžká porucha funkce jater (Childovo-Pughovo skóre nad 9), podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u srdeční nedostatečnosti, u těžší poruchy funkce jater nebo ledvin.

Nežádoucí účinky: méně často bolesti břicha, gastroezofageální reflux, bolesti hlavy; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; alogliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Dávkování: 25 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CLcr 50-30 ml/min na 12,5 mg 1x denně, při CLcr pod 30 ml/min na 6,25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Poznámka: v perorálních lékových formách je alogliptin obsažen ve formě benzoatu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství báze alogliptinu.

Vipidia por tbl flm (Takeda, DK)
6,25 mg, 12,5 mg nebo 25 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

Incresync por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu 6.1.2.2 (pioglitazonum)

Vipdomet por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu metformini hydrochloridum

linagliptinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 30 % dávky; jen minimálně se biotransformuje v játrech, vylučuje se prakticky úplně žlučí převážně v nezměněné formě, a proto jej lze podávat nemocným s poruchou funkce ledvin (včetně dialyzovaných) bez potřeby redukovat dávku; účinek dosahuje maxima za 1,5 hodiny po podání a přetrvává déle než 24 hodin (jeho biologický poločas je 100 hodin).

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na linagliptin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace.

Nežádoucí účinky: méně často bolesti hlavy; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; linagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek snižuje rifampicin.

Dávkování: 5 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Upozornění: u kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. empagliflozinu (viz kapitolu 6.1.2.5).

Trajenta por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
5 mg v 1 tabletě

FIXNÍ KOMBINACE s empagliflozinem

Glyxambi 10 mg/5 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: empagliflozinum 10 mg, linagliptinum 5 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.

Glyxambi 25 mg/5 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

Složení: empagliflozinum 25 mg, linagliptinum 5 mg v 1 tabletě.
Dávkování:
1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.

DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Jentadueto por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)

viz kapitolu metformini hydrochloridum

Zdroj:
Compendium
 (pův. 1.-4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2018 (v tisku)
autorka kapitoly 6.1 Léčiva používaná k terapii diabetu - Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.