Gliptiny
Hypoglykemizující účinek gliptinů je zprostředkován endogenním glucagon-like peptidem-1 (GLP-1). GLP-1 je fyziologicky nejvýznamnější inkretin, tj. hormon produkovaný endokrinními buňkami gastrointestinálního ústrojí po příjmu potravy. V závislosti na výši glykémie stimuluje sekreci inzulinu, potlačuje sekreci glukagonu a má řadu dalších potenciálně antidiabetogenních účinků. Má však velmi krátký biologický poločas (několik minut) a je rychle inaktivován dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-4). Gliptiny působí jako inhibitory DPP-4, čímž zvyšují plazmatickou hladinu endogenního GLP-1 a prodlužují jeho účinek.
Po podání gliptinů (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin) se tedy v závislosti na příjmu potravy a aktuální glykémii zvyšuje sekrece inzulinu a snižuje sekrece glukagonu.
Gliptiny snižují glykémii postprandiální i nalačno, redukují hodnotu glykosylovaného hemoglobinu asi o 5 mmol/mol, nevedou k hypoglykémii (riziko je shodné s placebem a zvyšuje se pouze při kombinaci s deriváty sulfonylurey či inzulinem), neovlivňují tělesnou hmotnost a mohou vést k mírnému zlepšení postprandiálních hladin lipidů a k poklesu systolického krevního tlaku (cca o 3-4 mmHg).
Předmětem diskusí je bezpečnost jejich dlouhodobého podávání z hlediska celkové mortality, kardiovaskulárního rizika, rizika srdeční nedostatečnosti a rizika nádorových onemocnění. V dosud publikovaných intervenčních studiích byla jednoznačně doložena kardiovaskulární bezpečnost (včetně srdeční nedostatečnosti) sitagliptinu (studie TECOS). Podávání saxagliptinu ve studii SAVOR-TIMI 53 významně zvýšilo počet hospitalizací z důvodu srdeční nedostatečnosti. Obdobný trend byl zaznamenán i při léčbě alogliptinem (studie EXAMINE), byť rozdíly mezi léčenou skupinou a skupinou užívající placebo nebyly statisticky významné.
Indikací gliptinů je diabetes mellitus 2. typu. Přidávají se obvykle jako léky druhé volby do dvojkombinace nejčastěji s metforminem, ale mohou být kombinovány i s ostatními antidiabetiky s odlišným mechanismem účinku (glitazony, glifloziny, deriváty sulfonylurey, inzulinem). Analoga GLP-1 jsou prakticky jedinými antidiabetiky, která nejsou do kombinací s gliptiny vhodná. Naopak vzhledem k účinku na postprandiální hyperglykémii je výhodné kombinovat gliptin s bazálním inzulinem a metforminem. Gliptiny lze použít i v monoterapii, obvykle při kontraindikaci metforminu.
sitagliptinum
Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 87 % dávky; jen minimálně se biotransformuje v játrech, vylučuje se prakticky úplně močí v nezměněné formě; účinek dosahuje maxima za 1-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na sitagliptin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u těžké poruchy funkce jater nebo těžší poruchy funkce ledvin.
Nežádoucí účinky: vzácně zácpa, závratě, reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; sitagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Dávkování: 100 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CLcr 50-30 ml/min na 50 mg 1x denně, při CLcr pod 30 ml/min na 25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Poznámka: v perorálních lékových formách je sitagliptin obsažen ve formě fosfatu; množství uvedená v popisech léčivých přípravků odpovídají množství báze sitagliptinu.
• Januvia por tbl flm (MSD, GB)
25 mg, 50 mg nebo 100 mg v 1 tabletě
• Sitagliptin Teva por tbl flm (Teva, CZ)
100 mg v 1 tabletě
KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK
• Janumet por tbl flm (MSD, GB)
viz kapitolu metformini hydrochloridum
vildagliptinum
Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 85 % dávky; z větší části se biotransformuje v játrech a ledvinách na neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (62 % ve formě metabolitů, 23 % v nezměněné formě), částečně též žlučí (15 % ve formě metabolitů); účinek dosahuje maxima za 1,7-2,5 hodiny po podání a přetrvává 16-24 hodin.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na vildagliptin, těžší porucha funkce jater, zvýšení hodnot jaterních transamináz nad trojnásobek ULN, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u těžší poruchy funkce ledvin.
Nežádoucí účinky: méně často závratě; vzácně zácpa, bolesti hlavy, periferní otoky, zvýšení hodnot jaterních transamináz, reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; vildagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Dávkování: 50 mg 2x denně; při těžší poruše funkce ledvin (CLcr pod 50 ml/min), nebo při kombinaci s derivátem sulfonylurey je třeba dávku snížit na 50 mg 1x denně ráno; užívá se nezávisle na jídle.
Upozornění: Před zahájením terapie je třeba vyšetřit hodnoty jaterních transamináz a toto vyšetření v průběhu terapie pravidelně opakovat. Při vzestupu hodnot jaterních transamináz nad trojnásobek ULN, při výskytu hepatitidy či jiných projevů poškození jater je nutné terapii ukončit.
• Agnis por tbl nob (Belupo, CH)
50 mg v 1 tabletě
• Dalmevin por tbl nob (Medochemie, CY)
50 mg v 1 tabletě
• Galvus por tbl nob (Novartis, GB)
50 mg v 1 tabletě
• Vildagliptin Sandoz por tbl nob (Sandoz, CZ)
50 mg v 1 tabletě
KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY
• Eucreas por tbl flm (Novartis, GB)
viz kapitolu metformini hydrochloridum
• Vildagliptin/Metformin Sandoz por tbl flm (Sandoz, CZ)
viz kapitolu metformini hydrochloridum
saxagliptinum
Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; z větší části se biotransformuje v játrech oxidázou CYP3A4 na jeden účinný metabolit a další neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (36-40 % ve formě metabolitů, 25 % v nezměněné formě), částečně též žlučí; účinek dosahuje maxima za 2-4 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na saxagliptin, těžká porucha funkce jater, podání hemodialyzovaným pacientům, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u srdeční nedostatečnosti, u těžší poruchy funkce jater nebo ledvin.
Nežádoucí účinky: méně často nauzea, bolesti hlavy, závratě; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; saxagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek zvyšují silné inhibitory CYP3A4; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, rifampicin a dexamethason.
Dávkování: 5 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin (CLcr pod 50 ml/min) je třeba dávku snížit na 2,5 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Upozornění: Fytofarmaka obsahující třezalku tečkovanou nebo její extrakt snižují účinek saxagliptinu. U kombinovaného přípravku je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v něm obsažené, tj. dapagliflozinu (viz kapitolu 6.1.2.5).
Poznámka: v perorálních lékových formách je saxagliptin obsažen ve formě hydrochloridu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství báze saxagliptinu.
• Onglyza por tbl flm (AstraZeneca, S)
2,5 mg nebo 5 mg v 1 tabletě
FIXNÍ KOMBINACE s dapagliflozinem
• Qtern 5 mg/10 mg por tbl flm (AstraZeneca, S)
Složení: saxagliptini hydrochloridum 5,58 mg (odpovídá 5 mg báze saxagliptinu), dapagliflozinum 10 mg v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.
DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK
• Komboglyze por tbl flm (AstraZeneca, S)
viz kapitolu metformini hydrochloridum
alogliptinum
Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; z menší části se biotransformuje v játrech, vylučuje se převážně v nezměněné formě z větší části močí, z malé části též žlučí; účinek dosahuje maxima za 1-2 hodiny po podání a přetrvává déle než 24 hodin.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem.
Kontraindikace: přecitlivělost na alogliptin, těžká porucha funkce jater (Childovo-Pughovo skóre nad 9), podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u srdeční nedostatečnosti, u těžší poruchy funkce jater nebo ledvin.
Nežádoucí účinky: méně často bolesti břicha, gastroezofageální reflux, bolesti hlavy; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; alogliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Dávkování: 25 mg 1x denně; při těžší poruše funkce ledvin je nutná redukce dávky: při CLcr 50-30 ml/min na 12,5 mg 1x denně, při CLcr pod 30 ml/min na 6,25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Poznámka: v perorálních lékových formách je alogliptin obsažen ve formě benzoatu; množství uvedená v popisu léčivého přípravku odpovídají množství báze alogliptinu.
• Vipidia por tbl flm (Takeda, DK)
6,25 mg, 12,5 mg nebo 25 mg v 1 tabletě
KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY
• Incresync por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu 6.1.2.2 (pioglitazonum)
• Vipdomet por tbl flm (Takeda, DK)
viz kapitolu metformini hydrochloridum
linagliptinum
Charakteristika: PAD ze skupiny gliptinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 30 % dávky; jen minimálně se biotransformuje v játrech, vylučuje se prakticky úplně žlučí převážně v nezměněné formě, a proto jej lze podávat nemocným s poruchou funkce ledvin (včetně dialyzovaných) bez potřeby redukovat dávku; účinek dosahuje maxima za 1,5 hodiny po podání a přetrvává déle než 24 hodin (jeho biologický poločas je 100 hodin).
Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).
Kontraindikace: přecitlivělost na linagliptin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace.
Nežádoucí účinky: méně často bolesti hlavy; vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, velmi vzácně angioedém, anafylaktický šok); velmi vzácně pankreatitida; linagliptin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.
Lékové interakce: jeho plazmatické koncentrace a účinek snižuje rifampicin.
Dávkování: 5 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.
Upozornění: u kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. empagliflozinu (viz kapitolu 6.1.2.5).
• Trajenta por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
5 mg v 1 tabletě
FIXNÍ KOMBINACE s empagliflozinem
• Glyxambi 10 mg/5 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: empagliflozinum 10 mg, linagliptinum 5 mg v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 45 ml/min.
• Glyxambi 25 mg/5 mg por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
Složení: empagliflozinum 25 mg, linagliptinum 5 mg v 1 tabletě.
Dávkování: 1 tabletu 1x denně nezávisle na jídle; přípravek je určen pouze pro pacienty s CLcr nad 60 ml/min.
DALŠÍ KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK
• Jentadueto por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
viz kapitolu metformini hydrochloridum
Zdroj:
Compendium (pův. 1.-4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2018 (v tisku)
autorka kapitoly 6.1 Léčiva používaná k terapii diabetu - Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.