Glifloziny


Glifloziny jsou selektivní inhibitory transportéru pro sodík a glukózu 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Blokují reabsorpci glukózy v ledvinách a navozují glykosurii. U zdravého člověka ledviny denně profiltrují a reabsorbují asi 180 g glukózy. Přibližně 90 % reabsorpce probíhá v proximálním tubulu pomocí SGLT2 a zbylých 10 % glukózy se reabsorbuje v distálním tubulu pomocí SGLT1. Oba zmíněné transportéry pracují na principu kotransportu sodíku a glukózy z moči do buňky, na který navazuje glukózový transportér typu GLUT2 (glucose transporter 2), který zabezpečuje návrat glukózy do krevního lumina. Sodík, který se dostal do buněk společně s glukózou, je aktivně směňován za draslík pomocí Na+/K+ ATPázy. Pokud glykémie stoupne nad tzv. glykemický práh a množství glukózy v glomerulárním filtrátu překročí maximální tubulární reabsorpční kapacitu (TmG), objevuje se glykosurie. Diabetici mají jako známku maladaptace na trvalou hyperglykémii paradoxně vyšší glykemický práh (tj. glykosurie se začíná objevovat až při vyšší glykémii), zvýšenou expresi SGLT2 a vyšší maximální kapacitu pro reabsorpci glukózy v ledvinách. Pro bezpečnost dlouhodobé glykosurie svědčí skutečnost, že existuje geneticky podmíněné onemocnění, tzv. familiární renální glykosurie, které není spojeno s rizikem rozvoje chronické nedostatečnosti ledvin ani chronické infekce močových cest.

Glifloziny (dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin) selektivně blokují SGLT2, snižují glykemický práh a reabsorpční kapacitu pro glukózu. Navozují tak glykosurii a vedou k velmi významnému poklesu glykémie postprandiální i nalačno a k poklesu glykosylovaného hemoglobinu asi o 15-25 mmol/mol. Účinek gliflozinů není závislý na inzulinu, jejich výhodou je nízké riziko výskytu hypoglykémie (srovnatelné s placebem). Příznivý je také úbytek tělesné hmotnosti a snížení krevního tlaku, které souvisí s glykosurickým a diuretickým efektem těchto léčiv.

Podávání gliflozinů je spojeno s rizikem polyurie a poruch elektrolytové rovnováhy. Nemocným s vyšším rizikem dehydratace (např. léčeným kličkovými diuretiky) nebo s komorbiditami, které mohou být zhoršeny případnou volumovou deplecí, je třeba tato léčiva podávat s náležitou opatrností a zároveň je adekvátně poučit o potřebě dodržování vhodného pitného režimu. Vzhledem k navozené glykosurii je podávání gliflozinů spojeno s vyšším rizikem vzniku infekcí močových cest (zejména u žen) a vulvovaginálních mykóz.

Glifloziny zvyšují sekreci glukagonu a brání reabsorpci hydrogenuhličitanu v ledvinách, čímž mohou zvýšit riziko rozvoje diabetické ketoacidózy. Terapie dapagliflozinem a canagliflozinem je spojena s vyšším výskytem zlomenin a s rizikem zhoršení funkce ledvin (zejména při současném podávání NSA, diuretik, inhibitorů ACE či sartanů). Léčba canagliflozinem navíc zvyšuje riziko amputace dolních končetin.

Účinnost gliflozinů se snižuje při poklesu funkce ledvin. Vzhledem k níže popsaným nefroprotektivním účinkům této lékové skupiny však lze očekávat, že se hranice, kdy je možné zahájit tuto terapii, posune k nižším hodnotám CLcr (pod 60 ml/min).

Stejně jako u všech novějších molekul je i u gliflozinů předmětem diskusí bezpečnost jejich dlouhodobého podávání. Dosud byly ukončeny intervenční mortalitní studie s empagliflozinem (studie EMPAREG-OUTCOME) a canagliflozinem (studie CANVAS a CANVAS-R), které přinesly výjimečně příznivé výsledky. Empagliflozin zůstává zatím jediným gliflozinem s jasně příznivými mortalitními daty. Bylo doloženo, že u diabetiků s vysokým rizikem cévních komplikací významně snižuje kardiovaskulární mortalitu (o 38 %) i celkovou mortalitu (o 32 %). Vedle toho snižuje riziko kardiovaskulárních komplikací (o 14 %) s výjimkou cévních mozkových příhod, riziko hospitalizace z důvodu srdeční nedostatečnosti (o 35 %), riziko progrese renální nedostatečnosti (o 39 %) a potřebu dialýzy (o 55 %). Podobný renoprotektivní efekt byl popsán i u canagliflozinu, který snížil riziko progrese albuminurie o 27 % a riziko zhoršení funkce ledvin (složený parametr zahrnující definovaný pokles glomerulární filtrace, potřebu dialýzy a úmrtí z renálních příčin) o 40 %. Ačkoli canagliflozin obdobně jako empagliflozin snížil riziko kardiovaskulárních komplikací (o 14 %) a riziko srdeční nedostatečnosti (o 33 %), nebylo jeho podávání spojeno se statisticky významným snížením kardiovaskulární či celkové mortality.

Indikací gliflozinů je diabetes mellitus 2. typu. Používají se jako léky druhé volby, jako součásti kombinované terapie u pacientů, u nichž se předchozí léčbou nepodařilo dosáhnout cílových hodnot glykémií, a kompenzace diabetu tudíž zůstala neuspokojivá. Mohou tvořit dvojkombinace i trojkombinace prakticky se všemi ostatními antidiabetiky (metforminem, glitazony, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem). Použít je lze i v monoterapii, obvykle při kontraindikaci metforminu.

U nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem, zejména s rizikem rozvoje srdeční nedostatečnosti, by měly být glifloziny upřednostněny před ostatními skupinami antidiabetik. Opatrnost je na místě u pacientů po cévní mozkové příhodě.

Nemocný by měl být upozorněn na nutnost dostatečného přísunu tekutin a poučen o mechanismu účinku těchto léčiv. Měl by vědět, že bude více močit a v moči bude přítomen cukr.

dapagliflozinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliflozinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává přibližně 80 % dávky; biotransformuje se v játrech transferázou UGT na neúčinné glukuronidy; vylučuje se ve formě glukuronidů převážně močí (75 %), částečně též žlučí (21 %); účinek dosahuje maxima za 2 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, resp. v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na dapagliflozin, těžší porucha funkce ledvin (CLcr pod 60 ml/min), podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u volumové deplece či stavů zvyšujících riziko jejího vzniku (např. gastrointestinální onemocnění), nebo u stavů, které mohou být zhoršeny volumovou deplecí, resp. jí vyvolanou hypotenzí (např. stavy po cévní mozkové příhodě), a u těžké poruchy funkce jater.

Nežádoucí účinky: méně často vulvovaginální kandidóza, balanitida, infekce močových cest, dysurie, polyurie; vzácně zácpa, pocit žízně, volumová deplece, dehydratace, hypotenze, nykturie, zvýšené pocení, zvýšení plazmatické hladiny kreatininu a kyseliny močové; dapagliflozin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Lékové interakce: zvyšuje účinek a výskyt NÚ (poruchy elektrolytové rovnováhy, dehydratace, hypotenze) furosemidu a hydrochlorothiazidu.

Dávkování: obvykle 10 mg 1x denně; při těžké poruše funkce jater je třeba terapii zahájit dávkou 5 mg 1x denně, v případě dobré tolerance ji lze zvýšit na 10 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Upozornění: v průběhu terapie je třeba pravidelně monitorovat funkci ledvin.

Forxiga por tbl flm (AstraZeneca, S)
5 mg nebo 10 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

Qtern por tbl flm (AstraZeneca, S)
viz kapitolu 6.1.2.3 (saxagliptinum)

Xigduo por tbl flm (AstraZeneca, S)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)

canagliflozinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliflozinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává přibližně 65 % dávky; biotransformuje se v játrech transferázou UGT na neúčinné glukuronidy; vylučuje se ve formě glukuronidů žlučí (55 %) i močí (34 %); účinek dosahuje maxima za 1-2 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, resp. v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na canagliflozin, těžší porucha funkce ledvin (CLcr pod 60 ml/min před zahájením terapie), těžká porucha funkce jater, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u volumové deplece či stavů zvyšujících riziko jejího vzniku (např. gastrointestinální onemocnění), nebo u stavů, které mohou být zhoršeny volumovou deplecí, resp. jí vyvolanou hypotenzí (např. stavy po cévní mozkové příhodě).

Nežádoucí účinky: vulvovaginální kandidóza; méně často nauzea, zácpa, pocit žízně, balanitida, infekce močových cest, polyurie, dyslipidémie, zvýšení hematokritu; vzácně volumová deplece, dehydratace, hypotenze, ortostatická hypotenze, závratě, synkopa, zvýšení plazmatické hladiny kreatininu a kyseliny močové, alergické kožní reakce; canagliflozin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Lékové interakce: zvyšuje účinek a výskyt NÚ (poruchy elektrolytové rovnováhy, dehydratace, hypotenze) furosemidu a hydrochlorothiazidu.

Dávkování: zpočátku 100 mg 1x denně, v případě potřeby a dobré tolerance lze dávku zvýšit na 300 mg 1x denně; užívá se před prvním denním jídlem.

Upozornění: V průběhu terapie je třeba pravidelně monitorovat funkci ledvin. Zvýšení dávky canagliflozinu na 300 mg 1x denně je možné pouze u pacientů, jejichž CLcr setrvává na hodnotě vyšší než 60 ml/min. Pokud v průběhu terapie klesne CLcr trvale pod 60 ml/min, lze užívat pouze dávku 100 mg 1x denně. Při trvalém poklesu CLcr pod 45 ml/min je nutné terapii ukončit.

Invokana por tbl flm (Janssen-Cilag, B)
100 mg nebo 300 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Vokanamet por tbl flm (Janssen-Cilag, B)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)

empagliflozinum

Charakteristika: PAD ze skupiny gliflozinů; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se prakticky úplně vstřebává; biotransformuje se v játrech transferázou UGT na neúčinné glukuronidy; vylučuje se ve formě glukuronidů močí (54 %) i žlučí (41 %); účinek dosahuje maxima za 90 minut po podání a přetrvává déle než 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, gliptiny, analogy GLP-1, deriváty sulfonylurey či s inzulinem, resp. v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na empagliflozin, těžší porucha funkce ledvin (CLcr pod 60 ml/min před zahájením terapie), těžká porucha funkce jater, podání pacientům mladším 18 let nebo starším 85 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u volumové deplece či stavů zvyšujících riziko jejího vzniku (např. gastrointestinální onemocnění), nebo u stavů, které mohou být zhoršeny volumovou deplecí, resp. jí vyvolanou hypotenzí (např. stavy po cévní mozkové příhodě).

Nežádoucí účinky: méně často vulvovaginální kandidóza, balanitida, infekce močových cest, polyurie, svědění; vzácně zácpa, pocit žízně, volumová deplece, dehydratace, hypotenze, dysurie, zvýšení plazmatické hladiny kreatininu a kyseliny močové; empagliflozin nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo inzulinem.

Lékové interakce: zvyšuje účinek a výskyt NÚ (poruchy elektrolytové rovnováhy, dehydratace, hypotenze) furosemidu a hydrochlorothiazidu.

Dávkování: zpočátku 10 mg 1x denně, v případě potřeby a dobré tolerance lze dávku zvýšit na 25 mg 1x denně; užívá se nezávisle na jídle.

Upozornění: V průběhu terapie je třeba pravidelně monitorovat funkci ledvin. Zvýšení dávky empagliflozinu na 25 mg 1x denně je možné pouze u pacientů, jejichž CLcr setrvává na hodnotě vyšší než 60 ml/min. Pokud v průběhu terapie klesne CLcr trvale pod 60 ml/min, lze užívat pouze dávku 10 mg 1x denně. Při trvalém poklesu hodnoty CLcr pod 45 ml/min je nutné terapii ukončit.

Jardiance por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
10 mg nebo 25 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

Glyxambi por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
viz kapitolu 6.1.2.3 (linagliptinum)

Synjardy por tbl flm (Boehringer Ingelheim, D)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)

Zdroj:
Compendium
 (pův. 1.-4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2018 (v tisku)
autorka kapitoly 6.1 Léčiva používaná k terapii diabetu - Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.