Dlouze působící inzuliny


Dlouze působící inzuliny jsou roztoky analog humánního inzulinu (insulinum glarginum, insulinum detemirum, insulinum degludecum) určené pouze pro podkožní aplikaci. Jejich účinek obvykle přetrvává 24 hodin i déle, čehož je dosaženo změnou chemické struktury.

V případě glargin inzulinu tato změna významně modifikuje jeho fyzikálně chemické vlastnosti a zajišťuje jeho nerozpustnost při fyziologickém pH. Po jeho aplikaci dochází k jeho precipitaci v podkoží, k tvorbě hexamerů, z nichž se postupně uvolňují monomery, které pak přecházejí do systémového oběhu. Účinek přetrvává 19-30 hodin, ustáleného stavu je dosaženo za 2-4 dny. Dalšího prodloužení účinku glargin inzulinu až na 36 hodin lze dosáhnout použitím vyšší koncentrace (300 IU/ml), přičemž ustáleného stavu je dosaženo za 3-4 dny.

V případě detemir inzulinu je na modifikovanou inzulinovou strukturu navázána kyselina myristová. Acylace kyselinou myristovou zvyšuje afinitu detemir inzulinu k albuminu a k tukové tkáni, což vede k významnému prodloužení účinku. Afinita detemir inzulinu k inzulinovým receptorům je asi 4x nižší ve srovnání s humánním inzulinem, stejně tak byl u nemocných s diabetem pozorován asi 4x nižší hypoglykemizující účinek ekvimolárních dávek detemir inzulinu a humánního inzulinu. Proto je v inzulinových přípravcích použita čtyřnásobná molární koncentrace detemir inzulinu ve srovnání s humánním inzulinem, která zajišťuje srovnatelný hypoglykemizující účinek daného objemu. Účinek detemir inzulinu přetrvává až 24 hodin, při jeho aplikaci 2x denně je ustáleného stavu dosaženo po podání 2-3 dávek.

Podobně i prodloužení účinku degludek inzulinu je zajištěno vazbou mastné kyseliny na modifikovanou inzulinovou strukturu. Kyselina hexadekanová je ve srovnání s kyselinou myristovou použitou u detemir inzulinu významně lipofilnější, což přispívá k pozvolnějšímu uvolňování monomerů degludek inzulinu. Jeho účinek přetrvává 40-42 hodin a ustáleného stavu je dosaženo za 2-3 dny. Z farmakokinetického i klinického hlediska je významné, že po dosažení ustáleného stavu se plazmatické hladiny degludek inzulinu prakticky nemění, což je hlavní důvod velmi nízkého výskytu hypoglykémie po jeho aplikaci.

Dlouze působící inzuliny se používají k zajištění bazální sekrece inzulinu. Potřebná denní dávka se u konkrétního pacienta stanoví během úvodní titrace na základě měření ranní glykémie nalačno a obvykle zůstává dlouhodobě konstantní. Po aplikaci přiměřené dávky dlouze působících inzulinů nemusí nemocný jíst.

insulinum glarginum

(glargin inzulin)

Charakteristika: dlouze působící analogon humánního inzulinu; sterilní mírně kyselý roztok (pH 4), který se po aplikaci do podkoží vysráží při neutrálním pH a z nerozpustné formy hexamerů se pomalu uvolňují monomery; ve srovnání s protamin-zink inzulinem významně méně často vyvolává noční hypoglykémii; po podkožní aplikaci účinek nastupuje obvykle za 1-2 hodiny, vrcholu dosahuje přibližně za 5 hodin a trvá 19-30 hodin, ustáleného stavu je dosaženo za 2-4 dny; při použití glargin inzulinu o koncentraci 300 IU/ml je účinek prodloužen až na 36 hodin a ustáleného stavu je dosaženo za 3-4 dny, výskyt nočních hypoglykémií je významně méně častý nejen ve srovnání s protamin-zink inzulinem, ale též s glargin inzulinem o koncentraci 100 IU/ml.
Indikace:
diabetes mellitus vyžadující inzulin k udržení uspokojivé kompenzace diabetu.
Kontraindikace:
přecitlivělost na glargin inzulin, symptomatická hypoglykémie, aplikace dětem mladším 2 let (pro nedostatek zkušeností); opatrnosti je třeba u stavů, které mohou vyvolat nebo zhoršit hypoglykémii (např. zvracení, průjem, gastroparéza), u těžké poruchy funkce jater nebo ledvin.
Nežádoucí účinky:
hypoglykémie (obvykle asymptomatická či lehká, vzácně těžká provázená poruchou vědomí, vyžadující intervenci druhé osoby), zvyšování tělesné hmotnosti; vzácně retence tekutin s otoky, hypokalémie, lipohypertrofie nebo lipoatrofie v místě aplikace, alergické reakce.
Lékové interakce:
jeho účinek a riziko vzniku hypoglykémie zvyšují neselektivní ß-blokátory (maskují zároveň některé projevy hypoglykémie), perorální antidiabetika, salicyláty, NSA (s výjimkou koxibů) a chinolonová chemoterapeutika; jeho účinek mohou snižovat kličková diuretika, hydrochlorothiazid, chlortalidon, hormony štítné žlázy, estradiol, ethinylestradiol, cyproteron, glukokortikoidy a acetazolamid.
Dávkování:
přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí; aplikuje se 1x za 24 hodin; při použití roztoku glargin inzulinu o koncentraci 300 IU/ml je třeba (ve srovnání s roztokem o koncentraci 100 IU/ml) aplikovat o 15-20 % vyšší denní dávku, což je však vykompenzováno minimální fluktuací plazmatických hladin, flexibilitou dávkování (možnost posunout aplikaci o 8-24 hodin) a nižším rizikem vzniku hypoglykémií, zejména nočních.

Abasaglar 100 IU/ml inj sol (Lilly, A)
300 IU ve 3 ml roztoku (náplně pro inzulinová pera), 300 IU ve 3 ml roztoku (předplněná inzulinová pera KwikPen); biosimilární lék

Lantus 100 IU/ml inj sol (Sanofi-Aventis, D)
500 IU v 5 ml nebo 1 kIU v 10 ml roztoku (lahvičky), 300 IU ve 3 ml roztoku (náplně pro inzulinová pera OptiPen, ClikStar, Tactipen, Autopen 24, AllStar a JuniorStar), 300 IU ve 3 ml roztoku (náplně pro inzulinová pera OptiClik), 300 IU ve 3 ml roztoku (předplněná inzulinová pera OptiSet nebo SoloStar)

Lusduna 100 IU/ml inj sol (MSD, GB)
300 IU ve 3 ml roztoku (předplněná inzulinová pera Nexvue); biosimilární lék

Toujeo 100 IU/ml inj sol (Sanofi-Aventis, D)
500 IU v 5 ml nebo 1 kIU v 10 ml roztoku (lahvičky), 300 IU ve 3 ml roztoku (náplně pro inzulinová pera OptiPen, ClikStar, Tactipen, Autopen 24, AllStar a JuniorStar), 300 IU ve 3 ml roztoku (náplně pro inzulinová pera OptiClik), 300 IU ve 3 ml roztoku (předplněná inzulinová pera OptiSet nebo SoloStar)

Toujeo 300 IU/ml inj sol (Sanofi-Aventis, D)
450 IU v 1,5 ml roztoku (předplněná inzulinová pera SoloStar)

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Suliqua inj sol (Sanofi-Aventis, F)
viz kapitolu 6.1.2.4 (lixisenatidum)

insulinum detemirum

(detemir inzulin)

Charakteristika: dlouze působící analogon humánního inzulinu; sterilní neutrální roztok, po jehož aplikaci v podkoží vzniká rezervoár tvořený roztokem hexamerů, z nichž se pomalu uvolňují monomery; ve srovnání s protamin-zink inzulinem významně méně často vyvolává noční hypoglykémii; po podkožní aplikaci účinek nastupuje za 3-5 hodin, vrcholu dosahuje za 6-8 hodin a trvá až 24 hodin, při aplikaci 2x denně je ustáleného stavu dosaženo po aplikaci 2-3 dávek.
Indikace:
diabetes mellitus vyžadující inzulin k udržení uspokojivé kompenzace diabetu.
Kontraindikace:
přecitlivělost na detemir inzulin, symptomatická hypoglykémie, aplikace dětem mladším 1 roku (pro nedostatek zkušeností); opatrnosti je třeba u stavů, které mohou vyvolat nebo zhoršit hypoglykémii (např. zvracení, průjem, gastroparéza), u těžké poruchy funkce jater nebo ledvin.
Nežádoucí účinky:
hypoglykémie (obvykle asymptomatická či lehká, vzácně těžká provázená poruchou vědomí, vyžadující intervenci druhé osoby); vzácně zvyšování tělesné hmotnosti, retence tekutin s otoky, hypokalémie, lipohypertrofie nebo lipoatrofie v místě aplikace, alergické reakce.
Lékové interakce:
viz insulinum glarginum.
Dávkování:
přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí; aplikuje se 1-2x za 24 hodin.

Levemir 100 IU/ml inj sol (Novo Nordisk, DK)
300 IU ve 3 ml roztoku (náplně pro inzulinová pera), 300 IU ve 3 ml roztoku (předplněná inzulinová pera FlexPen, FlexTouch nebo InnoLet)

insulinum degludecum

(degludek inzulin)

Charakteristika: dlouze působící analogon humánního inzulinu; sterilní neutrální roztok, po jehož aplikaci v podkoží vzniká rezervoár tvořený roztokem multihexamerů, z nichž se velmi pomalu uvolňují monomery; významně méně často, a to nejen ve srovnání s protamin-zink inzulinem, ale i ve srovnání s glargin inzulinem (o koncentraci 100 IU/ml) a detemir inzulinem, vyvolává noční hypoglykémii; po podkožní aplikaci účinek nastupuje za několik hodin a trvá 40-42 hodin, intenzita účinku mezi dvěma aplikacemi prakticky nekolísá (4x nižší variabilita ve srovnání s glargin inzulinem o koncentraci 100 IU/ml), ustáleného stavu je dosaženo za 2-3 dny.
Indikace:
diabetes mellitus vyžadující inzulin k udržení uspokojivé kompenzace diabetu.
Kontraindikace:
přecitlivělost na degludek inzulin, symptomatická hypoglykémie, aplikace dětem mladším 1 roku (pro nedostatek zkušeností); opatrnosti je třeba u stavů, které mohou vyvolat nebo zhoršit hypoglykémii (např. zvracení, průjem, gastroparéza), u těžké poruchy funkce jater nebo ledvin.
Nežádoucí účinky:
hypoglykémie (obvykle asymptomatická či lehká, vzácně těžká provázená poruchou vědomí, vyžadující intervenci druhé osoby); vzácně retence tekutin s otoky, hypokalémie, lipohypertrofie nebo lipoatrofie v místě aplikace, alergické reakce.
Lékové interakce:
viz insulinum glarginum.
Dávkování:
přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí; aplikuje se 1x za 24 hodin; zajištění účinku srovnatelného s ostatními dlouhodobě působícími inzuliny (tj. glargin inzulinem o koncentraci 100 IU/ml a detemir inzulinem) vyžaduje aplikaci o 15-20 % vyšší denní dávky, což je však vykompenzováno minimální fluktuací plazmatických hladin, flexibilitou dávkování (možnost posunout aplikaci o 8-40 hodin) a nižším rizikem vzniku hypoglykémií, zejména nočních.

Tresiba 100 IU/ml inj sol (Novo Nordisk, DK)
300 IU ve 3 ml roztoku (náplně pro inzulinová pera), 300 IU ve 3 ml roztoku (předplněná inzulinová pera FlexTouch)

Tresiba 200 IU/ml inj sol (Novo Nordisk, DK)
600 IU ve 3 ml roztoku (předplněná inzulinová pera FlexTouch)

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Xultophy inj sol (Novo Nordisk, DK)
viz kapitolu 6.1.2.4 (liraglutidum)

insulinum degludecum/insulinum aspartum

(směs degludek inzulinu a aspart inzulinu)

Charakteristika: směs dlouze působícího a velmi rychle působícího inzulinu; roztok směsi degludek inzulinu a aspart inzulinu ve fixním poměru 7 : 3; po podkožní aplikaci účinek obvykle nastupuje za 10-20 minut, vrcholu dosahuje za 2-4 hodiny a přetrvává déle než 24 hodin, ustáleného stavu je dosaženo za 2-3 dny.
Indikace:
diabetes mellitus vyžadující inzulin k udržení uspokojivé kompenzace diabetu.
Kontraindikace:
přecitlivělost na degludek inzulin nebo na aspart inzulin, symptomatická hypoglykémie, aplikace dětem mladším 2 let (pro nedostatek zkušeností); opatrnosti je třeba u stavů, které mohou vyvolat nebo zhoršit hypoglykémii (např. zvracení, průjem, gastroparéza), u těžké poruchy funkce jater nebo ledvin.
Nežádoucí účinky:
hypoglykémie (obvykle asymptomatická či lehká, vzácně těžká provázená poruchou vědomí, vyžadující intervenci druhé osoby); vzácně retence tekutin s otoky, hypokalémie, lipohypertrofie nebo lipoatrofie v místě aplikace, alergické reakce.
Lékové interakce:
viz insulinum glarginum.
Dávkování:
přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí.

Ryzodeg 100 IU/ml inj sol (Novo Nordisk, DK)
300 IU ve 3 ml roztoku (náplně pro inzulinová pera), 300 IU ve 3 ml roztoku (předplněná inzulinová pera FlexTouch)

Zdroj:
Compendium
 (pův. 1.-4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2018 (v tisku)
autorka kapitoly 6.1 Léčiva používaná k terapii diabetu - Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.