Deriváty sulfonylurey


Deriváty sulfonylurey (glimepirid, gliclazid, glipizid, gliquidon, glibenclamid) zvyšují vnímavost B-buněk pankreatu vůči glukóze a neglukózovým sekretagogům, která je u nemocných s diabetem 2. typu snížena, a stimulují tak sekreci inzulinu. Inzulinotropní efekt sulfonylurey je zprostředkován uzavřením ATP-dependentních kanálů pro draslík a následnou depolarizací membrány, která vede k otevření vápníkových kanálů a vzestupu hladiny intracelulárního vápníku.

Společnou vlastností všech derivátů sulfonylurey je vysoká vazba na plazmatické bílkoviny, která je spojena se zvýšeným rizikem vzniku interakcí, malý distribuční objem (z čehož v praxi vyplývá velmi důležitý požadavek titrace účinné dávky), významná biotransformace v játrech a převažující vylučování močí (s výjimkou gliquidonu a gliclazidu).

Při hyperglykémii je významně snížena resorpce derivátů sulfonylurey z trávicího ústrojí. Zlepšení kompenzace diabetu, například aplikací inzulinu, může v některých případech znovu navodit klinicky dobrý účinek derivátů sulfonylurey.

Indikací derivátů sulfonylurey je diabetes mellitus 2. typu. Použít je lze v monoterapii u nemocných, kteří netolerují metformin nebo u nichž lze předpokládat větší podíl poruchy sekrece inzulinu než inzulinové rezistence. Vhodná je jejich kombinace s antidiabetiky, která neovlivňují primárně sekreci inzulinu, tj. s metforminem, glitazony nebo akarbózou, či s bazálním inzulinem v konvenčním režimu. Diskutabilní, byť oficiálně schválená, je kombinace derivátů sulfonylurey s gliptiny, analogy GLP-1 či s inzulinem v intenzifikovaném režimu.

Podávání derivátů sulfonylurey je ze všech PAD nejvíce zatíženo rizikem výskytu hypoglykémie a zvyšováním tělesné hmotnosti. Navíc přibývají důkazy z epidemiologických studií a metaanalýz dokládající souvislosti mezi léčbou deriváty sulfonylurey a výskytem kardiovaskulárních komplikací či nádorových onemocnění.

Terapii deriváty sulfonylurey je třeba zahájit co nejnižší dávkou, kterou lze v případě potřeby v minimálně týdenních intervalech postupně zvyšovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se dává přednost gliquidonu (vzhledem k jeho farmakokinetickým vlastnostem). Glibenclamid má z derivátů sulfonylurey nejdelší biologický poločas a jeho podávání je spojeno s nejvyšším rizikem vzniku hypoglykémie. Z výše uvedeného důvodu se v klinické praxi od jeho preskripce upouští a nahrazuje se modernějšími deriváty sulfonylurey. U ostatních derivátů sulfonylurey je výskyt hypoglykémie nižší, avšak riziko zůstává klinicky velmi významné a dále se zvyšuje při kombinaci s inzulinem. Proto jsou v současné době do kombinované terapie upřednostňována jiná, bezpečnější antidiabetika.

glimepiridum

Charakteristika: PAD ze skupiny derivátů sulfonylurey 2. generace s vysokou účinností; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se úplně vstřebává; úplně se biotransformuje v játrech na jeden částečně účinný metabolit a další neúčinné metabolity, vylučuje se močí (60 % ve formě metabolitů) i žlučí (40 % ve formě metabolitů); účinek dosahuje maxima za 2-3 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin; v terapeutických dávkách inhibuje aktivaci trombocytů a snižuje jejich adhezivitu.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu), nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky (s výjimkou glinidů), s analogy GLP-1 či s inzulinem.

Kontraindikace: přecitlivělost na deriváty sulfonylurey nebo na sulfonamidy, těžká porucha funkce jater nebo ledvin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u stavů zvyšujících riziko vzniku hypoglykémie, resp. její závažnost (např. porucha funkce jater nebo ledvin, některá nekompenzovaná endokrinní onemocnění, nedostatečná compliance pacienta).

Nežádoucí účinky: méně často hypoglykémie (obvykle asymptomatická či lehká, vzácně těžká provázená poruchou vědomí, vyžadující intervenci druhé osoby), průjem, únava, bolesti hlavy, závratě; vzácně nauzea, zvracení, poruchy chuti, zvyšování tělesné hmotnosti, zastřené vidění, poruchy akomodace, útlum krvetvorby (trombocytopenie, velmi vzácně leukopenie), zvýšení hodnot jaterních transamináz, alergické kožní reakce, svědění.

Lékové interakce: zvyšuje plazmatické koncentrace a výskyt NÚ ciclosporinu; jeho účinek a riziko vzniku hypoglykémie zvyšují vysoké dávky salicylátů, chinolonová chemoterapeutika, sulfonamidy, co-trimoxazol a NSA (s výjimkou koxibů); výskyt jeho NÚ (trombocytopenie) zvyšuje ketotifen; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují rifampicin a rifabutin; jeho účinek snižují neselektivní ß-blokátory; jeho účinek mohou snižovat kličková diuretika, hydrochlorothiazid, chlortalidon, hormony štítné žlázy, estradiol, ethinylestradiol, cyproteron, glukokortikoidy a acetazolamid.

Dávkování: počáteční dávku 1 mg 1x denně lze v případě potřeby postupně zvyšovat na 4 mg 1x denně (výjimečně až 6 mg 1x denně), užívá se před snídaní, nebo v jejím průběhu.

Amaryl por tbl nob (Sanofi-Aventis, CZ)
2 mg nebo 3 mg v 1 tabletě

Eglymad por tbl nob (Krka, SLO)
2 mg, 3 mg nebo 4 mg v 1 tabletě

Glimepirid Mylan por tbl nob (Generics, GB)
2 mg, 3 mg nebo 4 mg v 1 tabletě

Glimepirid-ratiopharm por tbl nob (Ratiopharm, D)
2 mg nebo 3 mg v 1 tabletě

Glimepirid Sandoz por tbl nob (Sandoz, A)
1 mg, 2 mg, 3 mg nebo 4 mg v 1 tabletě

Glymexan por tbl nob (PharmaSwiss, CZ)
1 mg, 2 mg, 3 mg nebo 4 mg v 1 tabletě

Medopirid por tbl nob (Medochemie, CY)
1 mg, 2 mg, 3 mg nebo 4 mg v 1 tabletě

Oltar por tbl nob (Berlin-Chemie, D)
1 mg, 2 mg nebo 3 mg v 1 tabletě

Oltar por tbl nob (Menarini, L)
4 mg nebo 6 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Tandemact por tbl nob (Takeda, DK)
viz kapitolu 6.1.2.2 (pioglitazonum)

gliclazidum

Charakteristika: PAD ze skupiny derivátů sulfonylurey 2. generace se střední účinností; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 80-100 % dávky; extenzivně se biotransformuje v játrech na neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (60-80 % ve formě metabolitů, méně než 1 % v nezměněné formě), částečně též žlučí (10-20 % ve formě metabolitů); v klinické praxi se používá pouze v retardovaných lékových formách, po jejichž podání dosahuje účinek maxima za 6-12 hodin a přetrvává 24 hodin; v terapeutických dávkách inhibuje aktivaci trombocytů a snižuje jejich adhezivitu.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu), nebo v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky (s výjimkou glinidů), s analogy GLP-1 či s inzulinem.

Kontraindikace: přecitlivělost na deriváty sulfonylurey nebo na sulfonamidy, těžká porucha funkce jater nebo ledvin, podání pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u stavů zvyšujících riziko vzniku hypoglykémie, resp. její závažnost (např. porucha funkce jater nebo ledvin, některá nekompenzovaná endokrinní onemocnění, nedostatečná compliance pacienta).

Nežádoucí účinky: méně často hypoglykémie (obvykle asymptomatická či lehká, vzácně těžká provázená poruchou vědomí, vyžadující intervenci druhé osoby), nauzea, zvracení, pyróza, flatulence, zácpa, průjem, poruchy chuti, zvyšování tělesné hmotnosti (méně výrazné ve srovnání s ostatními deriváty sulfonylurey s výjimkou glimepiridu), únava, bolesti hlavy, závratě, zastřené vidění, poruchy akomodace, alergické kožní reakce, svědění; vzácně útlum krvetvorby (leukopenie, agranulocytóza, anémie, trombocytopenie, pancytopenie), hemolytická anémie, zvýšení hodnot jaterních transamináz, cholestatický ikterus, fotosenzitivita.

Lékové interakce: zvyšuje účinek warfarinu; zvyšuje plazmatické koncentrace a výskyt NÚ ciclosporinu; jeho účinek a riziko vzniku hypoglykémie zvyšují mesalazin a jeho proléčiva, vysoké dávky salicylátů, chinolonová chemoterapeutika, sulfonamidy, co-trimoxazol a NSA (s výjimkou koxibů); výskyt jeho NÚ (trombocytopenie) zvyšuje ketotifen; jeho plazmatické koncentrace a účinek snižují rifampicin a rifabutin; jeho účinek snižují neselektivní ß-blokátory; jeho účinek mohou snižovat kličková diuretika, hydrochlorothiazid, chlortalidon, hormony štítné žlázy, estradiol, ethinylestradiol, cyproteron, glukokortikoidy, asparagináza a acetazolamid.

Dávkování: počáteční dávku 30 mg 1x denně lze v případě potřeby postupně zvyšovat až na 120 mg 1x denně, užívá se v průběhu snídaně.

Diaclazid por tbl ret (Belupo, SK)
30 mg v 1 tabletě

Diaprel MR por tbl ret (Servier, F)
30 mg nebo 60 mg v 1 tabletě

Gliclazid Mylan por tbl ret (Generics, GB)
30 mg v 1 tabletě

Gliklazid Actavis por tbl ret (Actavis, IS)
30 mg nebo 60 mg v 1 tabletě

Gliklazid Sandoz por tbl ret (Sandoz, CZ)
60 mg v 1 tabletě

Glyclada por tbl ret (Krka, SLO)
30 mg, 60 mg nebo 90 mg v 1 tabletě

glipizidum

Charakteristika: PAD ze skupiny derivátů sulfonylurey 2. generace s vysokou účinností; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se úplně vstřebává; extenzivně se biotransformuje v játrech na neúčinné metabolity, vylučuje se převážně močí (60-80 % ve formě metabolitů, méně než 5 % v nezměněné formě), částečně též žlučí (10-15 % v nezměněné formě); účinek dosahuje maxima za 1-3 hodiny po podání a přetrvává 12-24 hodin; v terapeutických dávkách inhibuje aktivaci trombocytů a snižuje jejich adhezivitu.

Indikace: viz gliclazidum.

Kontraindikace:
viz gliclazidum.

Nežádoucí účinky:
viz gliclazidum; zvyšování tělesné hmotnosti je však výraznější.

Lékové interakce:
viz gliclazidum.

Dávkování: počáteční dávku 2,5-5 mg denně lze v případě potřeby postupně zvyšovat na 30 mg denně (výjimečně až 40 mg denně); denní dávky do 15 mg lze užívat 1x denně 30 minut před snídaní, denní dávky nad 15 mg se dělí do dílčích dávek (obvykle dvou) užitých 30 minut před hlavními jídly, resp. před snídaní a večeří.

Minidiab por tbl nob (Pfizer, CZ)
5 mg v 1 tabletě

gliquidonum

(glichidon)

Charakteristika: PAD ze skupiny derivátů sulfonylurey 2. generace se střední účinností; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává přibližně 60 % dávky; extenzivně se biotransformuje v játrech na jeden částečně účinný metabolit a další neúčinné metabolity, vylučuje se prakticky úplně žlučí (95 % ve formě metabolitů), jen minimálně močí (5 % ve formě metabolitů); účinek dosahuje maxima za 2-3 hodiny po podání a přetrvává 12-24 hodin.

Indikace: viz gliclazidum.

Kontraindikace:
viz gliclazidum; vzhledem k nízkému stupni vylučování ledvinami ho lze podávat i pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin.

Nežádoucí účinky: viz gliclazidum; zvyšování tělesné hmotnosti je však výraznější.

Lékové interakce:
viz gliclazidum.

Dávkování: počáteční dávku 15 mg denně lze v případě potřeby postupně zvyšovat na 120 mg denně (výjimečně až 180 mg denně); denní dávky do 60 mg lze užívat 1x denně při snídani, denní dávky nad 60 mg se dělí do 2-3 dílčích dávek užitých na začátku hlavních jídel s maximem dávky při snídani.

Glurenorm por tbl nob (Zentiva, SK)
30 mg v 1 tabletě

glibenclamidum

(glyburid)

Charakteristika: PAD ze skupiny derivátů sulfonylurey 2. generace s vysokou účinností; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po perorálním podání se vstřebává 70-90 % dávky; extenzivně se biotransformuje v játrech na dva částečně účinné metabolity, vylučuje se močí (50 % ve formě metabolitů) i žlučí (50 % ve formě metabolitů); účinek dosahuje maxima za 3,4-4,5 hodiny po podání a přetrvává 24 hodin

Indikace: viz gliclazidum.

Kontraindikace: viz gliclazidum; dále současná terapie bosentanem.

Nežádoucí účinky: viz gliclazidum; zvyšování tělesné hmostnosti je však výraznější, výskyt hypoglykémie je ve srovnání s ostatními deriváty sulfonylurey častější.

Lékové interakce: viz gliclazidum; dále zvyšuje plazmatické koncentrace a výskyt NÚ fluvastatinu, současná terapie bosentanem zvyšuje riziko zvýšení hodnot jaterních transamináz, navíc dochází ke snížení plazmatických koncentrací obou léčiv.

Dávkování: počáteční dávku 2,5 mg denně lze v případě potřeby postupně zvyšovat na 10-15 mg denně; denní dávky do 10 mg lze užívat 1x denně 30 minut před snídaní, denní dávky nad 10 mg se dělí do 2 dílčích dávek (2/3 dávky před snídaní, zbytek před večeří).

Maninil por tbl nob (Berlin-Chemie, D)
5 mg v 1 tabletě

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Glibomet por tbl flm (Guidotti, I)
viz kapitolu 6.1.2.1 (metformini hydrochloridum)

Zdroj:
Compendium
 (pův. 1.-4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2017 (v tisku)
autorka kapitoly 6.1 Léčiva používaná k terapii diabetu - Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.