Analoga GLP-1


Analoga glucagon-like peptidu-1 (GLP-1) se váží na receptor pro GLP-1 a následně jej aktivují. Jejich účinek je tudíž shodný s účinkem endogenního GLP-1. Na rozdíl od něj se však jedná o peptidy relativně odolné vůči degradaci zprostředkované DPP-4, a tudíž s delším biologickým poločasem. Někdy se pro ně používá také označení inkretinová mimetika či agonisté receptorů GLP-1.

Analoga GLP-1 (exenatid, liraglutid, lixisenatid, albiglutid, dulaglutid) v závislosti na příjmu potravy a aktuální glykémii zvyšují sekreci inzulinu a potlačují sekreci glukagonu v endokrinních buňkách pankreatu. Zpomalují evakuaci žaludku a zvyšují pocit sytosti. Zpomalení evakuace žaludku je příčinou ovlivnění vstřebávání perorálně podávaných léčiv, přičemž celková míra vstřebání se obvykle nemění, avšak maximální plazmatické koncentrace bývají nižší a čas jejich dosažení delší. V neklinických studiích analoga GLP-1 zvyšují replikaci a potlačují apoptózu B-buněk pankreatu.

Analoga GLP-1 snižují glykémii postprandiální i nalačno, redukují hodnotu glykosylovaného hemoglobinu o asi 10 mmol/mol, nevedou k hypoglykémii (riziko je shodné s placebem a zvyšuje se pouze při kombinaci s deriváty sulfonylurey či inzulinem), snižují tělesnou hmotnost (cca o 3-5 kg, u osob s vyšším stupněm obezity při aplikaci dávek vyšších než používaných v diabetologii o 10-12 kg), mohou vést k mírnému zlepšení postprandiálních hladin lipidů a k poklesu systolického krevního tlaku (cca o 3-4 mmHg).

Nejčastějším nežádoucím účinkem analog GLP-1 jsou gastrointestinální obtíže (především nauzea), které se mohou vyskytnout u 5-15 % nemocných, zejména v prvních dvou týdnech po zahájení terapie. Předmětem diskusí je bezpečnost jejich dlouhodobé aplikace z hlediska celkové mortality, kardiovaskulárního rizika, rizika srdeční nedostatečnosti a rizika nádorových onemocnění. Dosavadní výsledky intervenčních studií doložily kardiovaskulární bezpečnost (včetně srdeční nedostatečnosti) lixisenatidu (studie ELIXA) a liraglutidu (studie LEADER). V případě liraglutidu přinesla zmíněná studie dokonce doklady o jeho příznivém vlivu na prognózu nemocných. Aplikace liraglutidu v dávce 1,8 mg denně diabetikům s vysokým kardiovaskulárním rizikem byla provázena významným snížením kardiovaskulární mortality (o 22 %) i celkové mortality (o 15 %).

Ve srovnání s gliptiny jsou analoga GLP-1 účinnější, co se příznivého ovlivnění glykémie týče, a navíc snižují tělesnou hmotnost. Mají však více nežádoucích gastrointestinálních projevů. Jejich klinickou nevýhodou je nutnost injekčního podávání, která je však u některých z nich minimalizována možností aplikace 1x týdně. Na rozdíl od léčby inzulinem nevyžaduje podávání analog GLP-1 selfmonitoring glykémií ani úpravy dávek.

Indikací analog GLP-1 je diabetes mellitus 2. typu. Přidávají se obvykle jako léky druhé volby do dvojkombinace nejčastěji s metforminem, ale mohou být kombinována i s ostatními antidiabetiky s odlišným mechanismem účinku (glitazony, glifloziny, deriváty sulfonylurey, inzulinem). Gliptiny jsou prakticky jedinými antidiabetiky, která nejsou do kombinací s analogy GLP-1 vhodná. Naopak vzhledem k vlivu na tělesnou hmotnost a postprandiální hyperglykémii je výhodné kombinovat analoga GLP-1 s bazálním inzulinem či s glitazonem (ideálně v trojkombinaci s metforminem). Dostupné začínají být fixní kombinace analog GLP-1 a dlouze působícího inzulinu (aktuálně kombinace liraglutidu s degludek inzulinem a kombinace lixisenatidu s glargin inzulinem). Analoga GLP-1 diferencovaně snižují také glykémii nalačno a postupně jsou dokončována klinická hodnocení fáze III, na jejichž podkladě by indikace některých analog GLP-1 mohly být rozšířeny i na kombinaci s rychle působícím inzulinem (v současné době je tato indikace schválena pouze pro dulaglutid). Analoga GLP-1 lze použít i v monoterapii, obvykle při kontraindikaci metforminu. U nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem by měla být analoga GLP-1 upřednostněna před ostatními skupinami antidiabetik.

Příznivého vlivu liraglutidu na tělesnou hmotnost (při zanedbatelném výskytu hypoglykemických příhod) se nově využívá k léčbě obezity.

exenatidum

Charakteristika: IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci roztoku se vstřebává 65-76 % dávky, účinek dosahuje maxima za 2-3 hodiny po aplikaci a trvá 5 hodin; po podkožní aplikaci suspenze v kopolymeru kyseliny glykolové a mléčné se vstřebává jen velmi pomalu, terapeutických koncentrací dosahuje během 1-2 týdnů po zahájení aplikace, v průběhu dalších 6-7 týdnů se jeho plazmatická koncentrace dále zvyšuje a maxima dosahuje od 8. týdne aplikace, po ukončení aplikace se plazmatická koncentrace exenatidu snižuje postupně v průběhu 10 týdnů; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny či deriváty sulfonylurey, léková forma roztoku navíc v kombinaci s dlouze působícím inzulinem.

Kontraindikace: přecitlivělost na exenatid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), aplikace pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace, aplikace exenatidu v lékové formě suspenze ženám ve fertilním věku bez řádně zajištěné kontracepce; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (riziko zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT) a u těžší poruchy funkce ledvin.

Nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, průjem, zácpa (při aplikaci exenatidu v lékové formě roztoku vzácně); méně často nechutenství, snižování tělesné hmotnosti, bolesti břicha, gastroezofageální reflux, abdominální distenze, bolesti hlavy, závratě, podráždění v místě aplikace; vzácně flatulence, střevní obstrukce; velmi vzácně reakce přecitlivělosti (alergické kožní reakce, svědění, angioedém, anafylaktická reakce), pankreatitida; exenatid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem.

Lékové interakce: zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, mezi jejich podáním a aplikací exenatidu v lékové formě roztoku je třeba dodržet odstup minimálně jedné hodiny; exenatid obsažený v lékové formě suspenze má jen malý vliv na zpomalení vyprazdňování žaludku, a proto je v jeho případě klinický význam této lékové interakce obvykle zanedbatelný.

Dávkování: Léková forma roztoku: podkožně zpočátku 5 µg 2x denně po dobu minimálně 4 týdnů, poté lze v případě potřeby a dobré tolerance dávku zvýšit na 10 µg 2x denně; aplikuje se 1 hodinu před jídlem, obvykle před snídaní a večeří, možná je též aplikace před jakýmikoli dvěma hlavními jídly během dne, mezi aplikací obou dávek však musí být dodržen odstup minimálně 6 hodin. Léková forma suspenze: podkožně 2 mg 1x týdně nezávisle na jídle; při těžší poruše funkce funkce ledvin (CLcr pod 50 ml/min) nepodávat.

Upozornění: ženy ve fertilním věku léčené exenatidem v lékové formě suspenze mají užívat účinnou kontracepci nejen v průběhu terapie, ale ještě alespoň tři měsíce po jejím ukončení.

Bydureon inj plv sus (AstraZeneca, S)
2 g v 1 lahvičce prášku + solvens v předplněné injekční stříkačce, nebo 2 g v prášku obsaženém v první komoře náplně + solvens obsažené ve druhé komoře náplně (náplň je vložena do pera pro jednorázové použití)

Byetta inj sol (AstraZeneca, S)
0,3 mg v 1,2 ml nebo 0,6 mg ve 2,4 ml roztoku (předplněná pera)

liraglutidum

Charakteristika: IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci se vstřebává přibližně 55 % dávky; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny; účinek dosahuje maxima za 8-12 hodin po aplikaci a přetrvává déle než 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey nebo s dlouze působícím inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na liraglutid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), porucha funkce jater, aplikace pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (možnost zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT).

Nežádoucí účinky: nauzea, průjem; méně často nechutenství, zvracení, bolesti břicha, flatulence, zácpa, gastroezofageální reflux, bolesti hlavy, závratě, podráždění v místě aplikace; vzácně střevní obstrukce, alergické kožní reakce; velmi vzácně pankreatitida, hyperplazie C-buněk štítné žlázy; liraglutid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey.

Lékové interakce: mírně zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, klinický význam této lékové interakce je však omezený.

Dávkování: podkožně zpočátku 0,6 mg 1x denně po dobu minimálně 7 dnů, poté lze v případě potřeby a dobré tolerance dávku zvýšit na 1,2 mg 1x denně, v odstupu dalšího týdne pak až na 1,8 mg 1x denně; aplikuje se nezávisle na jídle.

Upozornění: u kombinovaného přípravku je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v něm obsažené, tj. degludek inzulinu (viz kapitolu 6.1.1.3).

Victoza inj sol (Novo Nordisk, DK)
18 mg ve 3 ml roztoku (předplněné pero)

KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEK

Xultophy 100 IU/ml + 3,6 mg/ml inj sol (Novo Nordisk, DK) A10AE56

Složení: insulinum degludecum 300 IU, liraglutidum 10,8 mg ve 3 ml roztoku (předplněné pero).
Dávkování:
přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí 1x denně; používá se v kombinaci s metforminem a/nebo deriváty sulfonylurey či v kombinaci s metforminem a pioglitazonem.

lixisenatidum

Charakteristika: IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci se prakticky úplně vstřebává; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny; účinek dosahuje maxima za 1-3 hodiny po aplikaci a přetrvává déle než 24 hodin.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey nebo s dlouze působícím inzulinem.

Kontraindikace: přecitlivělost na lixisenatid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), aplikace pacientům mladším 18 let, aplikace ženám ve fertilním věku bez řádně zajištěné kontracepce, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (možnost zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT), u těžší poruchy funkce ledvin.

Nežádoucí účinky: nauzea, zvracení, průjem, bolesti hlavy; méně často gastroezofageální reflux, závratě, podráždění v místě aplikace; vzácně alergické kožní reakce, anafylaktická reakce; velmi vzácně pankreatitida; lixisenatid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem.

Lékové interakce: mírně zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, klinický význam této lékové interakce je však omezený.

Dávkování: podkožně zpočátku 10 µg 1x denně po dobu 14 dnů, poté 20 µg 1x denně; aplikuje se hodinu před prvním denním jídlem, nebo hodinu před večeří.

Upozornění: u kombinovaných přípravků je vedle kontraindikací, nežádoucích účinků a lékových interakcí uváděných výše nutné respektovat i kontraindikace, nežádoucí účinky a lékové interakce druhé komponenty v nich obsažené, tj. glargin inzulinu (viz kapitolu 6.1.1.3).

Lyxumia inj sol (Sanofi-Aventis, F)
0,15 mg nebo 0,3 mg ve 3 ml roztoku (předplněná pera)

KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY

Suliqua 100 IU/ml + 33 µg/ml inj sol (Sanofi-Aventis, F) A10AE54

Složení: insulinum glarginum 300 IU, lixisenatidum 100 µg ve 3 ml roztoku (předplněné pero).
Dávkování:
přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí 1x denně; používá se v kombinaci s metforminem.

Suliqua 100 IU/ml + 50 µg/ml inj sol (Sanofi-Aventis, F) A10AE54

Složení: insulinum glarginum 300 IU, lixisenatidum 150 µg ve 3 ml roztoku (předplněné pero).
Dávkování:
přísně individuální podle potřeby pacienta; vždy podkožní injekcí 1x denně; používá se v kombinaci s metforminem.

albiglutidum

Charakteristika: IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci se prakticky úplně vstřebává; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny; účinek dosahuje maxima za 3-5 dnů po aplikaci a přetrvává déle než 7 dnů.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey či s dlouze působícím inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na albiglutid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), aplikace pacientům mladším 18 let, aplikace ženám ve fertilním věku bez řádně zajištěné kontracepce, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (možnost zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT).

Nežádoucí účinky: nauzea, průjem, podráždění v místě aplikace; méně často gastroezofageální reflux, zvracení, zácpa; vzácně střevní obstrukce, alergické kožní reakce; velmi vzácně pankreatitida; albiglutid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem.

Lékové interakce: nevýznamně zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, klinický význam této lékové interakce je však obvykle zanedbatelný.

Dávkování: podkožně obvykle 30 mg 1x týdně nezávisle na jídle, v případě potřeby a dobré tolerance lze dávku zvýšit na 50 mg 1x týdně.

Upozornění: ženy ve fertilním věku mají užívat účinnou kontracepci nejen v průběhu terapie, ale ještě alespoň jeden měsíc po jejím ukončení.

Eperzan inj plv sol (GSK, IRL)
30 mg nebo 50 mg v prášku obsaženém v první komoře náplně + solvens obsažené ve druhé komoře náplně (náplň je vložena do pera pro jednorázové použití)

dulaglutidum

Charakteristika: IAD ze skupiny analog GLP-1; snižuje glykémii postprandiální i nalačno; po podkožní aplikaci se vstřebává 47-65 % dávky; metabolizuje se na nízkomolekulární peptidy a aminokyseliny; účinek dosahuje maxima za 2-3 dny po aplikaci a přetrvává déle než 7 dnů.

Indikace: diabetes mellitus 2. typu; používá se v kombinaci s metforminem, pioglitazonem, glifloziny, deriváty sulfonylurey, s dlouze působícím či rychle působícím inzulinem, příp. i v monoterapii (při kontraindikaci nebo intoleranci metforminu).

Kontraindikace: přecitlivělost na dulaglutid, těžká porucha funkce ledvin (CLcr pod 30 ml/min), aplikace pacientům mladším 18 let, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u pankreatitidy v anamnéze, u onemocnění trávicího ústrojí (možnost zhoršení onemocnění v důsledku zpomalení pasáže GIT).

Nežádoucí účinky: nauzea, průjem; méně často gastroezofageální reflux, zvracení, bolesti břicha, flatulence, zácpa, podráždění v místě aplikace; vzácně střevní obstrukce, alergické kožní reakce; velmi vzácně pankreatitida; dulaglutid nevede k hypoglykémii, zvyšuje však riziko jejího vzniku, pokud je podáván v kombinaci s deriváty sulfonylurey nebo s inzulinem.

Lékové interakce: mírně zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž může ovlivnit biologickou dostupnost řady léčiv, klinický význam této lékové interakce je však omezený; jeho maximální plazmatické koncentrace zvyšují a účinek prodlužují gliptiny.

Dávkování: podkožně v monoterapii 0,75 mg 1x týdně, v kombinaci s dalšími antidiabetiky 1,5 mg 1x týdně; aplikuje se nezávisle na jídle.

Trulicity inj sol (Lilly, NL)
0,75 mg nebo 1,5 mg v 0,5 ml roztoku (předplněná pera)

Zdroj:
Compendium
 (pův. 1.-4. vyd. Remedia Compendium). 5. vyd. Praha: Panax; 2018 (v tisku)
autorka kapitoly 6.1 Léčiva používaná k terapii diabetu - Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.