Tyto stránky jsou určeny odborným pracovníkům ve zdravotnictví! Informace v nich nejsou určeny pro laickou veřejnost.

Jste odborný pracovník ve zdravotnictví?

Webové stránky, na které hodláte vstoupit, jsou určeny výhradně odborníkům dle zákona číslo 40/1995 Sb. o regulaci reklamy ve znění pozdějších předpisů. Odborník ve smyslu §2a zákona číslo 40/1995 Sb. je osoba oprávněná předepisovat či vydávat léčivé přípravky, nebo osoba oprávněná poskytovat zdravotní služby.



Interakce metforminu

Autor:
Prof. MUDr. František Saudek, DrSc.

Pracoviště: Klinika diabetologie, IKEM Praha

Vloženo: 9. 12. 2018


8.2.4.     Lékové interakce metforminu

Úvodní informace

Metformin je základní a v podmínkách ČR nejčastěji užívané antidiabetikum, neboť se dle aktuálních národních doporučených postupů jedná o léčivo volby u diabetiků 2. typu. Metforminem bylo podle údajů ÚZIS v roce 2015 léčeno 498 tisíc diabetiků (tj. více než 53 % všech diabetiků). Absolutní spotřeba metforminu dle údajů SÚKL činila v roce 2017 více než 34 DDD/TID, přičemž 27,9 DDD/TID připadalo na monokomponentní metformin a 6,10 DDD/TID na jeho fixní kombinace s jinými antidiabetiky. Důvodem tohoto postavení metforminu je především jeho příznivý vliv na prognózu nemocných. Ve studii UKPDS[1] došlo u pacientů léčených metforminem ke snížení mortality související s diabetem o 42 % (9-63 % na 90% hladině spolehlivosti, p=0,017) a snížení mortality ze všech příčin o 36 % (9-55 % na 90% hladině spolehlivosti, p=0,011). Meta-analýza zahrnující celkem 35 studií prokázala v případě monoterapie metforminem oproti placebu snížení mortality o 21 % (2-36 % na 90% hladině spolehlivosti, p=0,031)[2].

Metformin je z chemického hlediska velmi jednoduchá molekula, která nepodléhá biotransformaci. Z organismu se vylučuje v nezměněné podobě, a to prakticky úplně močí. Metformin je však substrátem řady transportních systémů, které jsou odpovědné za jeho vstřebávání, rozsáhlou distribuci v organismu a za jeho eliminaci. Inhibice a indukce těchto transportních systémů[3] může mít vliv na biologickou dostupnost metforminu (a tím i jeho gastrointestinální toleranci), jeho průnik do jater a svalové buňky (a tím i účinek) a jeho eliminaci (a tím i výskyt nežádoucích účinků, zejména výskyt laktátové acidózy). Inhibice a indukce transportních systémů zajišťujících transfer metforminu do buněk a jeho eliminaci je tak hlavním mechanismem lékových interakcí metforminu.

metformin

substrát

SERT, PMAT, CHT

OCT1, OCT2, OCT3

OCTN1

MATE-1, MATE-2K

Tabulka č. 56

Vlastnosti metforminu jako substrátu transportních systémů

slabý inhibitor

P-glykoprotein

Lékové interakce vzniklé v důsledku inhibice vstřebávání metforminu

Vstřebávání metforminu se děje převážně aktivním transportem[4]. Schematicky je vstřebávání metforminu uvedeno na obrázku č. 44. Na apikální straně enterocytu je za vstřebávání metforminu odpovědná čtveřice transportérů, a to OCT3 (Organic Cation Transporter), SERT (serotoninový transportér), PMAT (transportér monoaminů) a CHT (cholinový transportér), jejich podíl na vstřebávání metforminu je přibližně 2:2:2:1. Na basolaterální straně enterocytu je za vstřebání metforminu zodpovědný transportér OCT1. Genetický polymorfismus OCT1 nebo podávání inhibitorů OCT1 zvyšuje riziko intolerance metforminu[5],[6].

Zhoršení gastrointestinální tolerance metforminu je obvykle důvodem pro předčasné ukončení terapie. Projevuje se zejména jako zvýšení výskytu nevolnosti, zvracení, bolesti břicha, průjmu a nechutenství. Zhoršení gastrointestinální tolerance metforminu může být způsobeno inhibitory OCT1, jejichž současné podávání způsobuje neúplné vstřebávání metforminu v tenkém střevě a vyloučení jeho vyššího množství stolicí. Mezi středně silné až silné inhibitory OCT1 patří:

  • spironolakton,
  • verapamil,
  • doxazosin,
  • desipramin,
  • propafenon,
  • chlorpromazin,
  • kodein,
  • citalopram.

Mezi slabé inhibitory OCT1 patří:

  • PPI,
  • tramadol,
  • amilorid,
  • trimetoprim,
  • estradiol,
  • ondansetron,
  • olaparib,
  • krizotinib.

Obrázek č. 44

Schéma role jednotlivých transportních systémů při vstřebávání metforminu v trávicím ústrojí

Riziko předčasného ukončení terapie metforminem pro nežádoucí účinky vzniklé jako důsledek lékové interakce metformin - inhibitory OCT1 je relativně vysoké a činí 1,64 (1,20-2,25 na 95% hladině spolehlivosti), přičemž toho riziko bylo mírně vyšší v případě inhibitorů protonové pumpy, kde dosahovalo 1,84 (1,32-2,57 na 95% hladině spolehlivosti)5. Ještě vyšší riziko pak bylo zjištěno pro silné inhibitory OCT1 jako jsou citalopram (3,22 s rozptylem 1,08-9,60 na 95% hladině spolehlivosti), kodein (4,03 s rozptylem 1,37-11,90 na 95% hladině spolehlivosti), respektive verapamil (7,44 s rozptylem 2,09-26,50 na 95% hladině spolehlivosti).

Je tedy zřejmé, že současné podávání inhibitorů OCT1 pacientům léčeným metforminem, zejména při zahajování terapie metforminem je krajně nevhodné a je vhodné se mu vyvarovat.

 

[1] UKPDS Group: Lancet 1998; 352 (9131): 854-865

[2] Lamanna C et al: Diabetes Obes Metabol 2011; 13: 221-228

[3] Kim AH et al: Drug Metabol Disp 2014; 42: 1174-1179

[4] Yee SW et al: J Pharmacokinet Pharmacodyn 2015; 42: 463-475

[5] Dujic T et al: Diabetes Care 2016; 39: 1896-1901

[6] Ahlin G et al: Pharmacogenomics J 2011; 11: 400-411