Interakce metforminu

Lékové interakce vzniklé v důsledku inhibice transportu metforminu

Metformin je dále substrát OCT2, OCTN (Organic Cation Transporter, Novel) a MATE (Multidrug And Toxin Extrusion protein)³. Transportní systémy OCT mají obdobnou expresi (enterocyt, játra, ledviny) avšak mají ve vztahu k metforminu odlišné funkce (vstřebávání, stup do jaterní, svalové a ledvinové buňky). Transportní systémy MATE mají odlišnou expresi, ale ve vztahu k metforminu totožnou funkci (eliminaci ledvinami).

Role OCT2 je zásadně významná pro zajištění eliminace metforminu. Metformin v první fázi eliminace vstupuje do tubulární buňky ledvin výhradně cestou OCT2³. Inhibice OCT2 tak vyvolá zvýšení plazmatických koncentrací metforminu pravděpodobně spojené se zvýšením rizika vzniku laktátové acidózy.

Obrázek č. 45
Schéma role jednotlivých transportních systémů při eliminaci metforminu ledvinami

Též role OCT1 a OCT3 je zásadně významná pro zajištění klinického efektu metforminu³. Vstup metforminu do jaterní buňky je zajištěn právě těmito dvěma transportními systémy.

Obrázek č. 46
Schéma role jednotlivých transportních systémů při vstupu metforminu do jaterní buňky

Vstup do svalové buňky je pak zajištěn výhradně OCT3³.

Inhibitory OCT1, OCT2 a OCT3 se do značné míry překrývají. Mezi středně silné až silné inhibitory OCT2 patří:

• dolutegravir,
• cimetidin,
• ranolazin,
• vantedanib.

Mezi slabé inhibitory OCT2 patří:

• PPI,
• fampridin,
• naringin,
• ritonavir,
• olaparib,
• krizotinib.

Tato léčiva zpomalují eliminaci metforminu, zvyšují jeho plazmatické koncentrace bez vlivu na zvýšení účinnosti, zvyšují riziko laktátové acidózy. Nutno však doplnit, že řada z těchto léčiv vedle inhibice OCT2 dále inhibuje MATE, čímž se jejich vliv na zpomalení eliminace metforminu dále prohlubuje. Nejvyšší inhibiční efekt na OCT2 má pravděpodobně dolutegravir, který se používá ke kombinované antiretrovirové terapii HIV. Při podávání dolutegraviru v dávkách 50 mg 1krát denně (tj. v obvyklé terapeutické dávce) dochází ke zvýšení plochy pod křivkou metforminu o 79 % a zvýšení jeho maximálních plazmatických koncentrací o 66 %. Při zvýšení dávky dolutegraviru na 50 mg 2krát denně (obvyklá dávka dolutegraviru při jeho kombinaci s např. efavirenzem) dochází ke zvýšení plochy pod křivkou metforminu o 145 % a zvýšení jeho maximálních plazmatických koncentrací o 111 %[1].

Expozici metforminu zvyšují další inhibitory OCT2 jako je např. ranolazin[2] (o 79 %), vandetanib[3] ( o 75 %), pyrimethaminu[4] (o 138 %) nebo trimethoprimu[5] (o 37 %).

Expozici metforminu však mohou zvýšit též induktory OCT1, protože vyšší aktivita tohoto transportního systému zvyšuje biologickou dostupnost metforminu. Současné podávání metforminu s induktorem OCT1 rifampicinem tak vede ke zvýšení plochy pod křivkou metforminu o 13 %, avšak ke snížení maximální glykémie o 42 % (p=0,024)[6].

Mezi středně silné inhibitory OCT3 patří systémově podávané glukokortikoidy. Mezi slabé inhibitory OCT3 patří:

• PPI,
• cimetidin,
• berberin,
• rifampicin,
• prazosin,
• estradiol.

Tato léčiva mohou snižovat klinický efekt metforminu, neboť snižují vstup metforminu do svalové buňky, v důsledku čehož nedochází ke zvýšení citlivosti těchto buněk na insulin (nedochází ke zvýšení vychytávání glukózy) a současně snižují vstup metforminu do jaterní buňky, čímž se snižuje jeho efekt na snížení glukoneogeneze a inhibici glykogenolýzy.

Obrázek č. 47
Schéma role jednotlivých transportních systémů při vstupu metforminu do svalové buňky

Ke kontroverzním lékovým interakcí metforminu na podkladě inhibice transportních systémů OCT patří interakce s inhibitory protonové pumpy. Všechna tato léčiva patří mezi polyfunkční inhibitory OCT1, OCT2 i OCT3. Vliv inhibitorů protonové pumpy na farmakokinetické vlastnosti metforminu je však na první pohled zanedbatelný. Důvodem je skutečnost, že sice snižují eliminaci metforminu ledvinami (inhibice OCT2), ale současně snižují biologickou dostupnost metforminu (inhibice OCT1 a OCT3).

Současné podávání omeprazolu a metforminu tak vede ke zvýšení plochy pod křivkou metforminu o pouhých 18 %. K mírnému zvýšení plochy pod křivkou metforminu dochází též v případě pantroprazolu o 16 %[7], rabeprazolu o 22 %¹³, lansoprazolu o 17 %[8] a esomeprazolu¹⁴. Hypoglykemický efekt metforminu, stejně jaké jeho vliv na hodnoty glykovaného hemoglobinu, se současným podáváním inhibitorů protonové pumpy nemění[9]. Avšak z údajů z prospektivní kohortové studie vyplývá, že současné podávání metforminu a inhibitorů protonové pumpy vede ke zvýšení mortality/hospitalizace pro kardiovaskulární příhodu dosahujícího rizika 1,55 (1,46-1,64 na 95% hladině spolehlivosti), zatímco současné podávání metforminu a inhibitorů H₂-receptorů (ranitidin, famotidin) ke statisticky významnému zvýšení rizika úmrtí/hospitalizace nevede, riziko v tomto případě činí 1,29 (0,97-1,70 na 95% hladině spolehlivosti).

Výrobce metforminu v ČR[10] a SR[11] uvádí: metformin je substrátem pro oba transportéry OCT1 a OCT2. Souběžné podávání metforminu s inhibitory OCT1 (jako je verapamil) může snížit účinnost metforminu. Souběžné podávání metforminu s induktory OCT1 (jako je rifampicin) může zvýšit gastrointestinální absorpci a účinnost metforminu. Souběžné podávání metforminu s inhibitory OCT2 (jako je cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) může snížit renální vylučování metforminu, což povede ke zvýšení koncentrace metforminu v plazmě. Souběžné podávání metforminu s inhibitory obou OCT1 a OCT2 (jako krizotinib, olaparib) může ovlivnit účinnost a renální eliminace metforminu. Opatrnost je proto doporučována, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, kdy tyto léky jsou podávány současně s metforminem, protože koncentrace metforminu v plazmě se může zvýšit. Jestliže je potřebné, úprava dávky metforminu může být zvažována, jelikož inhibitory/induktory OCT mohou mít vliv na účinnost metforminu.

Lékové interakce vzniklé v důsledku inhibice konečné fáze eliminace

Zajímavé je, že se výrobce metforminu v ČR a SR nevyjadřuje k problematice transportních systémů MATE. Jak již bylo uvedeno hrají při konečné fázi eliminace metforminu významnou roli transportní systémy MATE-1 a MATE-2K.

Mezi silné inhibitory MATE-1 patří pyrimethamin a trimetoprim. Mezi slabé až středně silné inhibitory MATE-1 patří:

• ranitidin,
• ondansetron,
• verapamil,
• chinidin,
• ciprofloxacin,
• dihydropyridinové kalciové blokátory.

Mezi silné inhibitory MATE-2K patří:

• pyrimethamin,
• trimetoprim,
• cimetidin,
• gatifloxacin.

Mezi slabé až středně silné inhibitory MATE-2K patří:

• levofloxacin,
• ciprofloxacin.

Též inhibitory MATE-1 a MATE-2K, stejně jako inhibitory OCT2, mohou vést ke zvýšení expozice metforminu a zvýšení rizika nežádoucích účinků, zejména laktátové acidózy.

V souvislosti s lékovými interakce metforminu je nezbytné upozornit na jeho podávání pacientům, kteří se mají podrobit RTG vyšetření s aplikací jodované kontrastní látky. Dosud bylo ve světové odborné literatuře popsáno pouze 18 kasuistik vzniku renálního selhání a laktátové acidózy při současném podávání metforminu a kontrastních médií. Z toho se v 15ti případech jednalo o pacienty s poruchou funkce ledvin nebo kontraindikací podávání metforminu. V doporučeních Royal College of Radiologists se uvádí, že před každou aplikací kontrastních médií u pacientů léčených metforminem je nezbytně nutné vyšetření stavu renálních funkcí. V případě zjištění snížené funkce ledvin je aplikace kontrastního média kontraindikovaná[12]. Výrobce metforminu v ČR a SR se k aplikaci jodovaných RTG kontrastních látek vyjadřuje následovně: metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní.

Na výskyt nežádoucích účinků metforminu je nezbytné myslet. V ČR bylo v roce 2016 v rámci spontánních hlášení oznámeno SÚKL celkem 33 nežádoucích účinků v souvislosti s podáváním metforminu[14]. Z toho byl metformin podáván v monoterapii v 17 případech a metformin v kombinaci s jinými antidiabetiky byl podáván v 16 případech. Laktátová acidóza byla hlášena celkem 4krát (z toho v 1 případě bylo zaznamenáno úmrtí pacienta). Symptomatická hypoglykémie byla hlášena celkem 11krát, i když sám metformin k hypoglykémii nevede. Při odhadovaném hlášení 1-5 % případů, by skutečný výskyt nežádoucích účinků metforminu mohl být mezi 660 až 3 300 případy ročně, což by při 294 000 léčených pacientech (dle údajů o spotřebě v DDD/TID) v roce 2016 představovalo incidenci 0,2-1,12 %.

Klinicky významné lékové interakce metforminu:

lékové interakce metforminu
léčivo	důsledek	celková závažnost
citalopram	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance	středně závažná
co-trimoxazol	snížení eliminace, zvýšení rizika laktátové acidózy	středně závažná
dolutegravir	snížení eliminace, zvýšení rizika laktátové acidózy	závažná
doxazosin	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance	málo závažná
escitalopram	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance	středně závažná
esomeprazol	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance, snížení eliminace metforminu ledvinami, mírné zvýšení mortality	málo až středně závažná
hydrochlorothiazid	snížení účinku metforminu, zejména dávky 25 mg denně a vyšší (zvýšení glykémie nalačno průměrně o 0,6 mmol/l)	středně závažná
isavukonazol	snížení eliminace, zvýšení rizika laktátové acidózy	středně závažná
jodovaná RTG média	zhoršení renálních funkcí, laktátová acidóza	kontraindikace
kodein	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance	středně závažná
lansoprazol	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance, snížení eliminace metforminu ledvinami, mírné zvýšení mortality	málo až středně závažná
olaparib	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance	středně závažná
omeprazol	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance, snížení eliminace metforminu ledvinami, mírné zvýšení mortality	málo až středně závažná
ondansetron	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance	středně závažná
ostatní antidiabetika	možnost hypoglykémie	nezávažná
pantoprazol	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance, snížení eliminace metforminu ledvinami, mírné zvýšení mortality	málo až středně závažná
pyrimethamin	snížení eliminace, zvýšení rizika laktátové acidózy	středně závažná
rabeprazol	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance, snížení eliminace metforminu ledvinami, mírné zvýšení mortality	málo až středně závažná
ranolazin	snížení eliminace, zvýšení rizika laktátové acidózy	středně závažná
rifampicin	zvýšení biologické dostupnost, zvýšení rizika laktátové acidózy	středně závažná
safinamid	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance	středně závažná
trimethoprim	snížení eliminace, zvýšení rizika laktátové acidózy	středně závažná
vandetanib	snížení eliminace, zvýšení rizika laktátové acidózy	středně závažná
verapamil	snížení biologické dostupnosti, GIT intolerance	středně závažná

---